CAR-T-Therapie, eine vielversprechende neue Therapie für Multiple Sklerose?

May 17, 2023

Konzeptbild eines Multiple-Sklerose-Neurons.

Hier beschreiben wir den Einsatz der CAR-T-Therapie zur Behandlung von Multipler Sklerose bei Mäusen. In früheren Teilen werden die Grundlagen von CAR T und seine Anwendungen bei B-Zellkrebs, multiplem Myelom, Lupus, rheumatoider Arthritis und dem Herzen sowie die Verwendung von Antikörperschaltern zur Steuerung der CAR-T-Zellaktivierung und neue Forschungsergebnisse zur kombinierten CRISPR/CAR-T-Therapie erörtert .

Eine von Forschern der Washington University School of Medicine durchgeführte Studie an Mäusen legt nahe, dass die CAR-T-Therapie eine neue Möglichkeit zur Behandlung und möglicherweise Heilung von Multipler Sklerose bietet.

In den Vereinigten Staaten leiden etwa 1 Million Menschen an dieser Autoimmunerkrankung. Die auftretenden Symptome – unter anderem Taubheitsgefühl, Doppeltsehen und Zittern – wirken sich auf das Gehirn und die Nerven aus und können möglicherweise zu Behinderungen führen. Verfügbare Behandlungsmöglichkeiten beheben das Problem nur, heilen es jedoch nicht. Die CAR-T-Therapie kann dabei helfen, einige fehlende Hinweise zusammenzustellen. Während das Therapeutikum vor allem für seine Anwendung gegen Krebs bekannt ist, hat es sich in jüngster Zeit auch für die Behandlung anderer Autoimmunerkrankungen wie Lupus und rheumatoider Arthritis als vielversprechend erwiesen. Hier erweitern die Forscher dieses Potenzial auf Multiple Sklerose in ihrem Tiermodell der Krankheit – ein hoffnungsvoller Schritt in Richtung eines späteren Erfolgs beim Menschen.

Was ist Multiple Sklerose?

Multiple Sklerose (MS) entsteht, wenn das Immunsystem körpereigene Zellen fälschlicherweise als Bedrohung wahrnimmt. Weiße Blutkörperchen, sogenannte T-Helferzellen oder CD4+-Zellen, greifen die äußere Hülle der Nerven an. Diese Umhüllung, ähnlich der Isolierung von Drähten, schützt die Nervenfasern im Inneren (siehe Abbildung 1). Bei einer Schädigung können die Nerven elektrische Signale nicht richtig an andere Körperteile weiterleiten und behindern so die Kommunikation zwischen Gehirn, Rückenmark und anderen Körperteilen.

Der Abbau der Nervenscheide, auch Demyelinisierung genannt, äußert sich von Person zu Person unterschiedlich. Nervenschäden im Zusammenhang mit Multipler Sklerose verursachen unter anderem häufig Taubheitsgefühl und Kribbeln, Müdigkeit oder Sehstörungen. Obwohl Behandlungsoptionen wie Steroide oder Physiotherapie MS-Schübe und -Schübe lindern können, gibt es noch kein Heilmittel.

ABBILDUNG 1: Bei Multipler Sklerose greift das Immunsystem die äußere Hülle an, die den Nerv umhüllt, und ... [+] legt die Nervenfaser frei. Dies kann eine Reihe von Symptomen verursachen, darunter Taubheitsgefühl, Kribbeln und Schmerzen.

CAR-T-Zellen zielen auf Autoimmunität ab

Eine kürzlich in Science Immunology veröffentlichte Studie deutet auf eine mögliche Heilung von Multipler Sklerose durch den Einsatz der CAR-T-Therapie hin. Die Therapie basiert auf chimären Antigenrezeptor-T-Zellen, um bösartige Zellen im Körper des Patienten zu erkennen und zu zerstören.

Um CAR-T-Zellen zu erzeugen, befestigen Wissenschaftler neue Rezeptoren an den extrahierten Killer-T-Zellen eines Patienten – normalerweise koppelt dies die Erkennungskraft eines Antikörpers an die Maschinerie der Killer-T-Zellen. Sobald die CAR-T-Zelle in den Körper reinfundiert wird, besitzt sie eine erhöhte Fähigkeit, Zellen mit einer spezifischen biologischen Markierung, auch bekannt als Antigen, zu erkennen und zu zerstören.

Dieses CAR-T-Design hat sich als wirksam gegen Krebs erwiesen, kann jedoch nicht auf Autoimmunerkrankungen angewendet werden, ohne zuvor den chimären Antigenrezeptor zu verändern. Anstatt auf Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen abzuzielen, muss die CAR-T-Zelle nun auf die selbstreaktiven T-Helferzellen abzielen, die die Autoimmunerkrankung aufrechterhalten.

CAR-T-Zelldesign für Multiple Sklerose

Für diese Studie haben die Forscher einen chimären Antigenrezeptor entwickelt, der an MS-bezogene T-Helferzellrezeptoren in Mäusen binden kann. Die Signalmoleküle blieben wie gewohnt. Allerdings ersetzte ein Proteinkomplex die häufig vorkommende, von Antikörpern abgeleitete Antigen-Nachweisregion.

Abbildung 2 veranschaulicht diesen Entwurf. Es nutzt ein Hauptmolekül der Histokompatibilitätsklasse II (MHC II), eine Struktur, die auf Killer-T-Zellen nicht zu finden ist, zusammen mit einem Peptid, das über einen flexiblen Linker gebunden ist. Das Team stellte fest, dass es die Präsentation – und damit die Ausrichtung – dieses Proteinkomplexes leicht ändern konnte, was auf die Anpassungsfähigkeit des Designs hindeutet. Sie programmierten die CAR-T-Zellen so, dass sie zunächst MOG angreifen, ein Protein auf der Oberfläche des Myelins, auf das pathogene T-Helferzellen in Mäusemodellen für Multiple Sklerose reagieren.

ABBILDUNG 2: Schematische Darstellung eines chimären Peptid-/Haupthistokompatibilitätsklasse-II-Antigenrezeptors (pMHC ... [+] II CAR). Die Signaldomäne besteht aus einem CD3ζ-Molekül und einem kostimulatorischen CD28-Molekül. Die pMHC II-Domäne kann je nach gewünschtem Allel verändert und personalisiert werden.

Erfolg für die CAR-T-Therapie

Die Effizienz dieses Entwurfs testeten die Forscher in mehreren Stufen. Sie bestätigten zunächst, dass das in Abbildung 2 dargestellte grundlegende CAR-T-Zelldesign auf T-Helferzellen mit spezifischen Rezeptoren in Mäusen abzielen könnte. Selbst ohne Standardpraktiken wie Lymphodepletion eliminierten die CAR-T-Zellen fast alle T-Zellen, auf die sie programmiert waren.

Bei Mäusen, die an einer Autoimmunerkrankung litten, die Multiple Sklerose beim Menschen nachahmte, war die Therapie nur teilweise erfolgreich. Die CAR-T-Zellen eliminierten ihr erstes Ziel nicht effizient: 2D2-T-Zellen, die dafür bekannt sind, bei Tieren Multiple Sklerose auszulösen. Die Autoren vermuteten, dass die Zellen aufgrund der geringen Affinität zwischen diesen schädlichen T-Helferzellen und den MOG-CAR-T-Zellen nicht stark aneinander binden und so die Reaktion beeinflussen.

Faszinierenderweise reduzierte die Therapie die Schwere der Erkrankung erheblich, wenn sie beim ersten Krankheitszeichen injiziert wurde. Während die CAR-T-Zellen also nicht in der Lage waren, pathogene T-Helferzellen mit geringer Affinität effizient abzubauen, reagierten sie leichter auf alternative T-Zellen, die Krankheiten verursachen können.

Anschließend änderte das Team das Design der CAR-T-Zellen, um das Überleben der Zellen weiter zu unterstützen. Dadurch erlangten die CAR-T-Zellen eine höhere Empfindlichkeit sowohl gegenüber MOG-spezifischen Helfer-T-Zellen mit niedriger als auch hoher Affinität.

Durch diesen Prozess entdeckten die Forscher einen zweiteiligen Mechanismus, der Multiple Sklerose bei Tieren auslöst. Basierend auf den Reaktionen auf die CAR-T-Therapie erkannte das Team, dass pathogene T-Zellen mit höherer Affinität die Krankheit auszulösen scheinen, während ihre Gegenstücke mit niedrigerer Affinität den Zustand fortzusetzen scheinen. Daher berücksichtigt der umfassendste Einsatz von CAR-T-Zellen unterschiedliche Krankheitsstadien.

Implikationen

Dieses CAR-T-Therapiemausmodell lässt Raum für Hoffnung auf ein lang ersehntes Heilmittel gegen Multiple Sklerose. Den Forschern gelang es, CAR-T-Zellen herzustellen, die entweder auf Helfer-T-Zellen mit niedriger oder hoher Affinität abzielen können, die für Multiple Sklerose bei Mäusen verantwortlich sind. Aufgrund dieser Beobachtungen könnte die CAR-T-Therapie strategisch eingesetzt werden, um entweder Krankheiten vorzubeugen oder bestehende Symptome zu lindern. Bei einer Übertragung auf den Menschen könnte die CAR-T-Therapie verabreicht werden, um entweder MS-Schübe zu verhindern oder bereits bestehende Symptome gründlich zu behandeln.