Meta

Nov 27, 2023

Kommunikationsbiologie Band 5, Artikelnummer: 1056 (2022) Diesen Artikel zitieren

2501 Zugriffe

1 Zitate

24 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Konnektome des menschlichen Gehirns umfassen Sätze dicht verbundener Hub-Regionen. Die Konsistenz und Reproduzierbarkeit funktionsfähiger Konnektom-Hubs wurde jedoch bisher nicht nachgewiesen, und die genetischen Signaturen, die robusten Hubs zugrunde liegen, sind weiterhin unbekannt. Hier führen wir eine weltweit harmonisierte metakonnektomische Analyse durch, indem wir funktionelle MRT-Daten im Ruhezustand von 5212 gesunden jungen Erwachsenen in 61 unabhängigen Kohorten bündeln. Wir identifizieren hochkonsistente und reproduzierbare Konnektom-Hubs in heteromodalen und unimodalen Regionen sowohl über Kohorten als auch über Einzelpersonen hinweg, wobei die größten Auswirkungen im lateralen parietalen Kortex beobachtet werden. Diese Hubs weisen heterogene Konnektivitätsprofile auf und sind sowohl für die Kommunikation innerhalb als auch zwischen Netzwerken von entscheidender Bedeutung. Mithilfe von Post-Mortem-Transkriptomdatensätzen zeigen wir, dass Konnektom-Hubs im Vergleich zu Nicht-Hubs ein räumlich-zeitlich charakteristisches Transkriptommuster aufweisen, das von Genen dominiert wird, die am Neuropeptid-Signalweg, an neurologischen Entwicklungsprozessen und an Stoffwechselprozessen beteiligt sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die Robustheit makroskopischer Konnektom-Hubs und ihrer potenziellen zellulären und molekularen Grundlagen, was unser Verständnis darüber, wie Konnektom-Hubs in der Entwicklung entstehen, komplexe Kognitionen im Gesundheitsbereich unterstützen und an Krankheiten beteiligt sind, deutlich erweitert.

Durch funktionelle Konnektomkartierungsstudien wurden Gruppen dicht verbundener Regionen in großen Netzwerken des menschlichen Gehirns identifiziert, die als Hubs1 bekannt sind. Connectome-Hubs spielen eine entscheidende Rolle in der globalen Gehirnkommunikation1,2 und unterstützen ein breites Spektrum kognitiver Verarbeitung, wie etwa das Arbeitsgedächtnis3 und die semantische Verarbeitung4. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass diese hochgradig vernetzten Gehirnknotenpunkte bei vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen bevorzugt angreifen5,6,7,8, was entscheidende Hinweise für das Verständnis der biologischen Mechanismen von Störungen und die Etablierung von Biomarkern für die Krankheitsdiagnose8,9 und Behandlungsbewertung10 liefert (Ref. 1, 2,11,12 für Rezensionen).

Trotz dieser Bedeutung gibt es in den bestehenden Studien erhebliche Inkonsistenzen hinsichtlich der anatomischen Lage funktioneller Konnektomknoten. Beispielsweise wurden Komponenten des Default-Mode-Netzwerks (DMN) häufig als Konnektom-Hubs beschrieben, doch das räumliche Muster ist in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlich. Insbesondere haben mehrere Studien stark verbundene Knotenpunkte in den seitlichen Parietalregionen des DMN7,8,13,14 gezeigt, während andere über Mittellinienstrukturen des DMN15,16,17,18,19 berichtet haben. Mehrere Arbeiten haben primäre sensomotorische und visuelle Regionen als Konnektom-Hubs identifiziert13,14,16,17,18,19, andere haben diese Ergebnisse jedoch nicht reproduziert7,8,15. Auch subkortikale Regionen wie Thalamus und Amygdala wurden uneinheitlich als Hubs8,15,16,18 und Nicht-Hubs7,13,14,17,19 beschrieben. Daher war es bisher schwierig, die Konsistenz und Reproduzierbarkeit funktioneller Konnektom-Hubs zu ermitteln, was auf eine unzureichende Stichprobengröße und Unterschiede im Bildscanner, Bildgebungsprotokoll, Datenverarbeitung und Strategien zur Konnektomanalyse zurückzuführen ist. Hier wollten wir ein harmonisiertes Metaanalysemodell etablieren, um robuste funktionelle Konnektom-Hubs bei gesunden jungen Erwachsenen zu identifizieren, indem wir mehrere Kohorten mit einheitlichen Protokollen zur Datenqualitätssicherung, Bildverarbeitung und Konnektomanalysen kombinieren.

Sobald die robusten Konnektom-Hubs identifiziert sind, werden wir ihre genetischen Signaturen weiter untersuchen. Es wurde gut nachgewiesen, dass die Connectome-Architektur des menschlichen Gehirns vererbbar ist, beispielsweise die funktionale Konnektivität des DMN20 und die Kosteneffizienzoptimierung21. Darüber hinaus können die funktionellen Konnektome durch genotypische Variation sowohl im Ruhezustand22 als auch bei kognitiven Aufgaben23 reguliert werden, insbesondere unter Beteiligung des DMN22,23 und des frontoparietalen Netzwerks (FPN)23. Zunehmende Belege deuten auch auf eine räumliche Korrespondenz zwischen transkriptomischen Profilen und Konnektomarchitekturen24,25,26 hin (Ref. 27 zur Übersicht). Daher kamen wir zu dem Schluss, dass die robusten makroskopischen Konnektom-Hubs mit mikroskopischen genetischen Signaturen verbunden sein könnten. Die Aufklärung dieser genetischen Signaturen wird unser Verständnis darüber, wie Konnektom-Hubs in der Entwicklung entstehen, bei komplexer Kognition funktionieren und an Krankheiten beteiligt sind, erheblich verbessern.

Um diese Probleme anzugehen, haben wir nach unserem besten Wissen die erste weltweit harmonisierte metakonnektomische Analyse funktioneller Hirnknotenpunkte bereitgestellt, indem wir einen umfangreichen Resting-State-Functional-MRT-Datensatz (rsfMRI) von 5212 gesunden jungen Erwachsenen (im Alter von 18 Jahren) zusammengefasst haben –36 Jahre, 2377 Männer) in 61 unabhängigen Kohorten. Wir identifizierten äußerst konsistente und reproduzierbare funktionale Konnektom-Hubs in mehreren heteromodalen und unimodalen Regionen, wobei die robustesten Ergebnisse in mehreren lateralen Parietalregionen auftraten. Diese Connectome-Hubs zeigten einzigartige und heterogene Konnektivitätsprofile, um sowohl die Kommunikation innerhalb als auch zwischen Netzwerken zu unterstützen. Um die diesen Konnektom-Hubs zugrunde liegenden genetischen Signaturen aufzudecken, führten wir maschinelle Lernansätze durch, um Konnektom-Hubs von Nicht-Hubs mithilfe transkriptomischer Daten aus dem Allen Human Brain Atlas (AHBA) zu unterscheiden, untersuchten ihre Entwicklungsentwicklungen mithilfe des BrainSpan Atlas und bewerteten ihre neuronale Relevanz durch Kontextualisierung in Bezug auf etablierte Neuroimaging-Muster. Wir haben gezeigt, dass diese robusten Konnektom-Hubs mit einem räumlich-zeitlichen Transkriptommuster verbunden sind, das von Genen dominiert wird, die für den Neuropeptid-Signalweg, neurologische Entwicklungsprozesse und Stoffwechselprozesse angereichert sind.

Vor der Metaanalyse haben wir für jedes Individuum eine voxelweise funktionale Konnektommatrix erstellt, indem wir den Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen vorverarbeiteten rsfMRI-Zeitreihen aller Voxelpaare der grauen Substanz (47.619 Voxel) berechnet haben. Anschließend wurde die funktionale Konnektivitätsstärke (FCS) jedes Voxels als Summe der Verbindungsgewichte zwischen dem gegebenen Voxel und allen anderen Voxeln berechnet. Diese resultierende FCS-Karte wurde hinsichtlich ihres Mittelwerts und ihrer Standardabweichung über Voxel hinweg weiter normalisiert7. Für jede Kohorte führten wir ein allgemeines lineares Modell auf diesen normalisierten FCS-Karten durch, um Alters- und Geschlechtseffekte zu reduzieren. Als Ergebnis erhielten wir für jede Kohorte eine mittlere FCS-Karte und die entsprechende Varianzkarte, die für nachfolgende Metaanalysen verwendet wurden.

Um die konsistentesten Konnektom-Hubs zu identifizieren, führten wir eine voxelweise Zufallseffekt-Metaanalyse der Mittelwert- und Varianz-FCS-Karten der 61 Kohorten durch. Eine solche Analyse befasste sich mit der kohortenübergreifenden Heterogenität funktionaler Konnektome und führte zu einem robusten FCS-Muster (Abb. 1a) und der entsprechenden Standardfehlerkarte (SE) (Abb. 1b). Dann identifizierten wir konsistente Konnektom-Hubs, deren FCS-Werte signifikant (p < 0,001, Clustergröße > 200 mm3) höher als der globale Mittelwert (dh Null) waren, indem wir eine voxelweise Z-Wertekarte verwendeten, die durch Division der FCS-Karte durch die SE-Karte berechnet wurde. Um die statistische Signifikanz dieser beobachteten Z-Werte zu bestimmen, wurde ein nichtparametrischer Permutationstest28 mit 10.000 Iterationen durchgeführt. Schließlich haben wir die voxelweisen Effektgrößen mithilfe der d-Metrik von Cohen geschätzt, die durch Division der Z-Wertkarte durch die Quadratwurzel der Kohortenzahl berechnet wurde (Abb. 1c). Gemäß früheren Parzellierungen von Gehirnnetzwerken29,30 waren diese identifizierten Hub-Voxel (15.461 Voxel) räumlich in mehreren Gehirnnetzwerken verteilt, darunter DMN (27,5 %), Dorsal Attention Network (DAN) (16,5 %), FPN (15,9 %). ventrales Aufmerksamkeitsnetzwerk (VAN) (15,6 %), somatomotorisches Netzwerk (SMN) (14,4 %) und visuelles Netzwerk (VIS) (9,9 %) (Abb. 1d). Mithilfe eines Lokalisierungsverfahrens für lokale Maxima identifizierten wir 35 robuste Gehirnzentren in 61 Kohorten (Abb. 1c und Tabelle 1), an denen verschiedene heteromodale und unimodale Bereiche beteiligt waren. Insbesondere lagen die robustesten Befunde in mehreren lateralen Parietalregionen, einschließlich des bilateralen ventralen Gyrus postcentralis, des Gyrus supramarginalis und des Gyrus angulär.

a, b Robustes FCS-Muster (a) und seine entsprechende Varianzkarte (Standardfehler, SE) (b), geschätzt unter Verwendung einer harmonisierten voxelweisen Zufallseffekt-Metaanalyse über 61 Kohorten hinweg. c Die beständigsten funktionalen Konnektom-Hubs (p < 0,001, Clustergröße > 200 mm3). Weiße Kugeln stellen Nabenspitzen dar. a–c au beliebige Einheit. d Verteilung der Hub-Voxel in acht großen Gehirnnetzwerken. Die Einschübe zeigen die sieben großen kortikalen Netzwerke29. Subkortikales SUB-Netzwerk, limbisches LIMB-Netzwerk.

Bei der Identifizierung der oben genannten hochkonsistenten Konnektom-Hubs ergab die Metaanalyse mit zufälligen Effekten eine hohe Heterogenität des FCS über Kohorten hinweg (Abb. 2a). Das Diagramm der kumulativen Verteilungsfunktion zeigt mehr als 95 % Voxel mit einem I2 (Heterogenitätswert) von mehr als 50 % (Abb. 2b), was auf eine hohe Kohortenheterogenität in fast allen Hirnregionen hinweist (siehe auch ergänzende Abb. 1). Um festzustellen, ob die hier identifizierten Konnektom-Hubs von bestimmten Kohorten dominiert werden oder über Kohorten und Einzelpersonen hinweg reproduzierbar sind, haben wir eine Validierungsanalyse zum Auslassen einer Kohorte und eine subjekt-/kohortenübergreifende Konjunktionsanalyse durchgeführt.

a Heterogenitätsmessung I2, geschätzt durch die Random-Effects-Metaanalyse. b Diagramm der kumulativen Verteilungsfunktion von I2. c Heatmap der Verschiebungen der 35 Hub-Peaks nach dem Auslassen einer Kohorte. d Balkendiagramm der Wahrscheinlichkeit über die 35 Hub-Peaks, deren Verschiebung weniger als 6 mm betrug, nachdem eine Kohorte weggelassen wurde. e, f Hub-Auftrittswahrscheinlichkeitskarte (HOP) über alle Probanden (e) und alle Kohorten (f). Weiße Linien markieren die Grenzen der identifizierten Hubs in Abb. 1c. g, h Würfelkoeffizient der identifizierten Hubs in Abb. 1c im Vergleich zu den obersten N (Voxelzahl der identifizierten Hubs in Abb. 1c) Voxeln mit den höchsten Hub-Auftrittswahrscheinlichkeitswerten über zufällig ausgewählte Subjekte (g) und zufällig ausgewählte Kohorten ( H). Die blaue Schattierung stellt die Standardabweichung über 2000 zufällige Auswahlen dar.

Wir haben das oben beschriebene Verfahren zur Identifizierung harmonisierter Metaanalyse-Hubs wiederholt, nachdem wir jeweils eine Kohorte ausgelassen hatten. Der Vergleich der identifizierten Hubs unter Verwendung aller Kohorten (Abb. 1c) mit denen nach dem Weglassen einer Kohorte ergab extrem hohe Dice-Koeffizienten (Mittelwert ± Standardabweichung: 0,990 ± 0,006; Bereich: 0,966–0,997). Bei Hub-Peaks führte das Weglassen einer Kohorte zu sehr wenigen Verschiebungen (meist weniger als 6 mm, Abb. 2c, d). Somit wurden die anhand der 61 Kohorten identifizierten Connectome-Hubs nicht von bestimmten Kohorten dominiert.

Wir haben die obersten N-Voxel (N = 15.461, die Voxelanzahl der Hubs in Abb. 1c) mit den höchsten FCS-Werten eines Subjekts oder einer Kohorte als Konnektom-Hubs für dieses Subjekt oder diese Kohorte definiert. Anschließend bewerteten wir für jedes Voxel die Wahrscheinlichkeitswerte für das Auftreten von Hubs über Probanden und Kohorten hinweg. Die identifizierten Hubs unter Verwendung aller Kohorten überlappten stark mit den obersten N-Voxeln mit den höchsten Hub-Auftrittswahrscheinlichkeitswerten sowohl über alle Probanden als auch über alle Kohorten hinweg, was durch einen hohen Dice-Koeffizienten angezeigt wird (Dice = 0,867, Abb. 2e; Dice = 0,924, Abb . 2f). Als die identifizierten Hubs unter Verwendung aller Kohorten mit den Top-N-Voxeln mit den höchsten Werten für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hubs bei zufällig ausgewählten Probanden oder bei zufällig ausgewählten Kohorten verglichen wurden, näherte sich der Dice-Koeffizient 99 % seines Maximalwerts nach mehr als 510 Probanden (Abb. 2g). bzw. 35 Kohorten (Abb. 2h). Dies deutete darauf hin, dass die identifizierten Konnektom-Hubs sowohl über Kohorten als auch über Einzelpersonen hinweg hochgradig reproduzierbar waren.

Die Validierungsanalyse zeigte, dass die obigen Ergebnisse nicht von Analyseparametern wie der Verbindungsschwelle abhingen (ergänzende Abbildungen 2 und 3) und nicht von der Größe des Gehirnnetzwerks, zu dem sie gehören, bestimmt wurden31 (ergänzende Abbildung 4). Dies deutet auf die Robustheit unserer Hauptergebnisse hin.

Als nächstes untersuchten wir weiter, ob diese robusten Gehirnknotenpunkte (Abb. 1c und Tabelle 1) über ausgeprägte funktionale Konnektivitätsprofile verfügen, die ihre einzigartige Rolle in der Netzwerkkommunikation widerspiegeln. Um detaillierte und robuste funktionelle Konnektivitätsprofile jeder Hub-Region zu erhalten, haben wir erneut eine Metaanalyse der Seed-to-Whole-Brain-Konnektivität in einem harmonisierten Protokoll durchgeführt. Für jede der 35 Hub-Regionen haben wir eine geschätzte Karte der Cohen-d-Effektgröße erhalten, die das robuste Konnektivitätsmuster des gesamten Gehirns charakterisiert, das für die Seed-Region in den 61 Kohorten relevant ist (Abb. 3). Anschließend haben wir die Konnektivitätskarte jedes Hubs gemäß vorheriger Parzellierung29,30 in acht Gehirnnetzwerke unterteilt, was zu einer 8×35-Konnektivitätsmatrix führte, wobei jede Spalte den Voxelprozentsatz jedes der acht mit einem Hub verbundenen Netzwerke darstellt.

Clusterbezeichnungen wurden durch die hierarchische Clustering-Lösung in Abb. 4a abgeleitet. Weiße Kugeln stellen Hubsamen dar. Blaue Linien markieren die Grenzen der sieben kortikalen Netzwerke, die in Abb. 1d dargestellt sind. au beliebige Einheit.

Durch die hierarchische Clusteranalyse der Konnektivitätsmatrix wurden die 35 Hubs klar in drei Cluster unterteilt (Abb. 4a, b). Cluster I besteht aus 21 Hubs, die hauptsächlich mit ausgedehnten Bereichen im DAN, VAN, FPN und SMN verbunden sind (orange, Abb. 4c). Cluster II besteht aus vier Hubs, die eng mit VIS verbunden sind (grün, Abb. 4c). Cluster III besteht aus 10 Hubs, die über robuste Verbindungen zum DMN und LIMB verfügen (blau, Abb. 4c). Von besonderem Interesse ist, dass innerhalb von Cluster III ein linker hinterer mittlerer Frontalknotenpunkt namens ventraler Bereich 8A (8Av) im Gegensatz zu den anderen neun Knotenpunkten ein ausgeprägtes Konnektivitätsprofil aufweist, das sich in robusten Verbindungen mit bilateralen frontalen FPN-Regionen zeigt (Abb. 3 und). Ergänzende Abbildung 5). Dies impliziert, dass der linke 8Av-Hub eine Schlüsselverbindung zwischen dem DMN und dem FPN ist, was durch den kürzlichen Befund eines Kontroll-Standard-Anschlusses im hinteren mittleren Frontalgyrus gestützt werden kann32. Obwohl beide Hubs von Cluster I und III mit der subkortikalen Struktur verbunden sind (Abb. 4c), sind sie mit unterschiedlichen subkortikalen Kernen verbunden (ergänzende Abb. 6). Während schließlich alle Hubs über dichte Intranetzwerkverbindungen verfügen, behalten die meisten auch umfangreiche Internetnetzwerkverbindungen bei (ergänzende Abbildung 7), wodurch eine effiziente Kommunikation im gesamten Gehirnnetzwerk möglich bleibt.

ein Dendrogramm, das durch hierarchisches Clustering auf der Konnektivitätsprozentsatzmatrix abgeleitet wird. b Die 35 Hubs wurden gemäß der hierarchischen Clustering-Lösung mit drei verschiedenen Farben gerendert. c Radardiagramme, die heterogene Konnektivitätsprofile der drei Hub-Cluster zeigen.

Ein überwachter Klassifikator für maschinelles Lernen, der auf den transkriptomischen Daten von XGBoost33 und 10.027 Genen aus dem AHBA34 basiert, wurde trainiert, um Connectome-Hubs von Nicht-Hubs zu unterscheiden (Abb. 5a). Die Sensitivität, Spezifität und Genauigkeitsrate des XGBoost-Klassifikators wurden durch 1000-malige Wiederholung des Trainings- und Testverfahrens stabil geschätzt. Dieser Klassifikator schnitt bei allen 1000 Wiederholungen besser ab als der Zufall und erreichte eine Gesamtgenauigkeitsrate von 65,3 % (Abb. 5b). Bei der Kreuzvalidierung wurden Connectome-Hubs und Non-Hubs mit einer Sensitivität von 71,1 % bzw. einer Spezifität von 63,4 % klassifiziert. Das Testverfahren ergab eine vergleichbare Sensitivität von 69,7 % und eine Spezifität von 62,0 %. Nach dem Training des Klassifikators wurde der Beitrag jedes Gens zum optimalen Vorhersagemodell bestimmt. Wir stellten fest, dass einige Schlüsselgene zwei oder drei Größenordnungen mehr beitrugen als andere Gene (Abb. 5c und ergänzende Daten 1). Die Beiträge der 300 besten Gene mit den größten Beiträgen zum XGBoost-Klassifikator waren zwischen den ersten 500 Wiederholungen und den zweiten 500 Wiederholungen konsistent (Pearsons r = 0,958, p < 10−6, Abb. 5d), was auf eine hohe Reproduzierbarkeit schließen lässt.

a Schematische Darstellung der Verwendung des XGBoost-Modells zur Klassifizierung von Gehirnproben als Hub oder Nicht-Hub. b Leistung des XGBoost-Klassifikators. Jeder Punkt repräsentiert eine Wiederholung in a. Die horizontale graue gestrichelte Linie stellt die Genauigkeitsrate des Zufallsniveaus dar (50 %). Die horizontale grüne gestrichelte Linie stellt die durchschnittliche Genauigkeitsrate (65,3 %) des XGBoost-Klassifikators über 1000 Wiederholungen dar. c Dichtediagramm der logarithmischen Durchschnittsbeiträge von 10.027 Genen über 1.000 Wiederholungen zum XGBoost-Klassifikator. Gene mit den größten Beiträgen wurden als Schlüsselgene angesehen. d Regressionsdiagramm der logarithmischen durchschnittlichen Beiträge der 300 wichtigsten Schlüsselgene in den ersten 500 Wiederholungen im Vergleich zu denen in den zweiten 500 Wiederholungen. Jeder Punkt repräsentiert ein Gen. e Schematische Darstellung der Verwendung des SVM-Modells zur Klassifizierung von Gehirnproben als Hub oder Nicht-Hub. f, g Genauigkeitsrate des SVM-Klassifikators im Vergleich zur Anzahl der Schlüsselgene, die zur Unterscheidung von 382 Hub-Proben von 382 Nicht-Hub-Proben mit der höchsten Rate (f) oder niedrigsten Rate (g) verwendet werden, um vom XGBoost-Klassifikator korrekt klassifiziert zu werden. Jeder Punkt repräsentiert einen SVM-Klassifikator. Schwarze Kurven wurden durch lokal gewichtete Regression geschätzt. h Leistung des SVM-Klassifikators. Horizontale Linien entsprechen dem SVM-Klassifikator, der mit den 150 wichtigsten Schlüsselgenen in g trainiert wurde. Jeder Punkt stellt eine Wiederholung unter Verwendung von 150 zufällig ausgewählten Genen in z. B. dar. Die horizontale graue gestrichelte Linie stellt die Genauigkeitsrate des Zufallsniveaus dar (50 %).

Um die mögliche Verzerrung des XGBoost-Modells in Bezug auf die am meisten beigetragenen Schlüsselgene auszuschließen, haben wir die obigen Klassifizierungsergebnisse mit einem anderen maschinellen Lernmodell repliziert, das auf der Support Vector Machine (SVM) basiert und nur mit den wichtigsten N-Schlüsselgenen mit den größten Beiträgen trainiert wurde der XGBoost-Klassifikator (Abb. 5e). Da keine Daten verfügbar waren, um zu bestimmen, wie viele Schlüsselgene zum Trainieren eines SVM-Klassifikators ausreichten, untersuchten wir die Anzahl N von 100 bis 300. Der SVM-Klassifikator erreichte eine sehr hohe Spitzengenauigkeitsrate von 91,8 % mit etwa den 150 wichtigsten Schlüsselgenen die einfachste Klassifizierungsaufgabe (Abb. 5f) und erreichte auch bei der schwierigsten Klassifizierungsaufgabe (Abb. 5g) eine angemessene Spitzengenauigkeitsrate von 67,8 % mit ungefähr den 150 wichtigsten Schlüsselgenen. Im Gegensatz dazu schnitten SVM-Klassifikatoren, die mit 150 zufällig ausgewählten Genen trainiert wurden, in allen 1000 Wiederholungen schlechter ab als die mit den 150 wichtigsten Schlüsselgenen (Abb. 5h).

Validierungsanalysen zeigten, dass die XGBoost- und SVM-Klassifikatoren, die unter Verwendung von Ersatz-Hub-Identifikationskarten trainiert wurden, wobei die räumlichen Autokorrelationen korrigiert wurden, nicht besser abschnitten als das Zufallsniveau (ergänzende Abbildung 8), was bestätigte, dass die Leistung der XGBoost- und SVM-Klassifikatoren nicht von der beeinflusst wurde Auswirkungen der räumlichen Autokorrelation, die der Hub-Lokalisierung und den transkriptomischen Daten innewohnt. Somit waren diese robusten Konnektom-Hubs offenbar mit einem Transkriptommuster verbunden, das von etwa 150 Schlüsselgenen dominiert wurde.

Die Anreicherungsanalyse der Genontologie (GO) mit GOrilla35 zeigte, dass die oben genannten 150 Schlüsselgene größtenteils im Neuropeptid-Signalweg angereichert waren (Fold Enrichment (FE) = 8,9, unkorrigiertes p = 1,2 × 10−5, Supplementary Data 2). Die GO-Anreicherungsanalyse unter Verwendung der 10.027 Gene nach ihren Beiträgen zum XGBoost-Klassifikator bestätigte auch den am stärksten angereicherten GO-Term des Neuropeptid-Signalwegs (FE = 5,7, unkorrigierter p < 10−6, Zusatzdaten 3). Die 10.027 Gene waren auch mit dem Entwicklungsprozess (FE = 1,2), dem zellulären Entwicklungsprozess (FE = 1,3), der Entwicklung der anatomischen Struktur (FE = 1,3) und der Arborisierung der Neuronenprojektion (FE = 13,7) verbunden (unkorrigierter ps < 5,5 ×). 10−4, Ergänzende Daten 3). Wir spekulierten, dass Connectome-Hubs im Gegensatz zu Non-Hubs ein charakteristisches transkriptomisches Muster neurologischer Entwicklungsprozesse aufweisen.

Wir wiederholten die GO-Anreicherungsanalyse der oben genannten 150 Schlüsselgene mit DAVID36,37 und bestätigten den am häufigsten angereicherten GO-Term des Neuropeptid-Signalwegs (FE = 8,7, unkorrigiertes p = 5,8 × 10−4, Zusatzdaten 4). Darüber hinaus gab es 10 GO-Begriffe im Zusammenhang mit Stoffwechselprozessen, beispielsweise der positiven Regulierung des zellulären Stoffwechselprozesses (FE = 1,4, unkorrigierter p = 0,031, Zusatzdaten 4). Die Krankheitsassoziationsanalyse zeigte, dass Stoffwechselerkrankungen mit der größten Anzahl von Schlüsselgenen assoziiert sind (60 Gene, FE = 1,2, unkorrigierter p = 0,094, Zusatzdaten 5). Dementsprechend ist es vernünftig zu spekulieren, dass Connectome-Hubs im Gegensatz zu Non-Hubs ein charakteristisches transkriptomisches Muster von Stoffwechselprozessen aufweisen.

Um die beiden oben genannten Spekulationen über die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse zu bestätigen, untersuchten wir Unterschiede im Transkriptionsniveau zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen für Gene, die zuvor an wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen38 (Supplementary Data 6) und den wichtigsten neuronalen Stoffwechselwegen39 (oxidative Phosphorylierung40 und aerobe Glykolyse41, Supplementary) beteiligt waren Daten 7). Permutationstests ergaben Hub-Regionen mit signifikant höheren Transkriptionsniveaus für Gene, die mit der Dendritenentwicklung, der Synapsenentwicklung und der aeroben Glykolyse assoziiert sind, als Nicht-Hub-Regionen (einseitige Wilcoxon-Rangsummentests, Bonferroni-korrigierter ps ≤ 0,032, Abb. 6a). Darüber hinaus zeigten Hub-Regionen einen schwachen Trend zu niedrigeren Transkriptionsniveaus für Gene, die mit der Axonentwicklung, Myelinisierung und Neuronenmigration assoziiert sind, und einem höheren Transkriptionsniveau für Gene, die mit oxidativer Phosphorylierung assoziiert sind (Abb. 6a). Diese Unterschiede im Transkriptionsniveau stimmten mit unseren Spekulationen über die Ergebnisse der GO-Anreicherungsanalyse überein.

a Unterschiede im Transkriptionsniveau zwischen Hub-Proben (n = 382) und Nicht-Hub-Proben (n = 776) für Gene, die mit wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen38 und den wichtigsten neuronalen Stoffwechselwegen39 assoziiert sind. Der linke und rechte Rand des Boxplots, vertikale schwarze Linien sowie Whiskers und Punkte stellen das 25. und 75. Perzentil, den Median und die extremen Nicht-Ausreißer- bzw. Ausreißerwerte dar. Die statistischen Signifikanzen einseitiger Wilcoxon-Rangsummentests wurden durch 1000 Permutationstests bestimmt und mit Bonferroni-korrigierten p-Werten gekennzeichnet. b Entwicklungsverlauf des Transkriptionsniveaus in Hub- und Nicht-Hub-Regionen für Gene, die an wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen38 und den wichtigsten neuronalen Stoffwechselwegen39 beteiligt sind. c Unterschiede im Entwicklungsverlauf des Transkriptionsniveaus zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen, dargestellt in b. MAD, die mittlere absolute Abweichung des Transkriptionsniveaus über Gehirnregionen hinweg. w postkonzeptionelle Woche, y postnatales Jahr, au willkürliche Einheit.

Diese oben genannten transkriptomischen Ergebnisse wurden aus dem AHBA abgeleitet, einem transkriptomischen Datensatz für Erwachsene. Um ihre Entwicklungsentwicklungen zu untersuchen, untersuchten wir den Entwicklungsverlauf des Transkriptionsniveaus in Hub- bzw. Nicht-Hub-Regionen mithilfe des BrainSpan Atlas42. Wir beobachteten unterschiedliche Entwicklungsverläufe des Transkriptionsniveaus zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen in diesen wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen und den wichtigsten neuronalen Stoffwechselwegen (Abb. 6b und ergänzende Abb. 9a). Das Ausmaß der Unterschiede im Entwicklungsverlauf zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen übersteigt in einigen Zeiträumen kontinuierlich die mittlere absolute Abweichung des Transkriptionsniveaus zwischen den Gehirnregionen (Abb. 6c und ergänzende Abb. 9b), was auf einen Trend mit größeren Unterschieden als erwartet hindeutet. Insbesondere weisen Hub-Regionen höhere Transkriptionsniveaus für die Neuronenmigration während der späten fetalen Periode, höhere Transkriptionsniveaus für die Dendriten- und Synapsenentwicklung von der späten Kindheit bis zur mittleren Jugendperiode und niedrigere Transkriptionsniveaus für die Axonentwicklung und Myelinisierung ab der mittleren Phase auf. von der Kindheit bis zum späten Jugendalter als Nicht-Hub-Regionen. Diese Ergebnisse stimmen mit der Beobachtung primärer somatosensorischer, auditorischer und visueller (V1/V2) Kortizes mit geringerer Synapsendichte, aber höherer Myelinisierung als im präfrontalen Bereich überein43,44. Darüber hinaus weisen Hub-Regionen seit der frühen Kindheit höhere Transkriptionsniveaus für die aerobe Glykolyse auf als Nicht-Hub-Regionen. Diese Transkriptomanalysen erzielten konvergente Ergebnisse zwischen dem AHBA und dem BrainSpan Atlas.

Zusammengenommen weisen funktionelle Konnektom-Hubs im Gegensatz zu Nicht-Hubs ein räumlich-zeitlich charakteristisches Transkriptommuster auf, das von Genen dominiert wird, die am Neuropeptid-Signalweg, neurologischen Entwicklungsprozessen und Stoffwechselprozessen beteiligt sind.

Um die neuronale Relevanz des oben identifizierten transkriptomischen Musters zu beurteilen, das den funktionellen Konnektom-Hubs zugrunde liegt, haben wir es im Vergleich zu zuvor etablierten Neuroimaging-Karten kontextualisiert. Das identifizierte transkriptomische Muster wird von Genen mit der höchsten Anreicherung für den Neuropeptid-Signalweg dominiert. Wenn man bedenkt, dass Neuropeptide ein Haupttyp indirekter Neurotransmitter sind, die im zentralen Nervensystem des Menschen weit verbreitet sind, und dass sie eine entscheidende Rolle bei der Modulation der direkten erregenden und hemmenden Übertragung spielen45, ist es vernünftig zu spekulieren, dass es offensichtliche Unterschiede in den Neurotransmittersystemen zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen gibt . Unter Verwendung von Neurotransmitterkarten, die aus der Positronenemissionstomographie und der Einzelphotonenemissions-Computertomographie46 abgeleitet wurden, fanden wir heraus, dass Hub-Regionen eine höhere Dichte an GABAa, Glutamat, Mu-Opiod, Cannabinoid, Dopamin D2 sowie Serotoninrezeptor und Noradrenalintransporter, aber eine geringere Dichte an Dopamintransporter und Fluorodopa aufweisen als Nicht-Hub-Regionen (einseitige Wilcoxon-Rangsummentests, Bonferroni-korrigierter ps ≤ 0,015, Abb. 7a).

a–c Unterschiede zwischen Hub-Regionen (rot) und Nicht-Hub-Regionen (blau) in der Dichte von Neurotransmitterrezeptoren und -transportern (a, Hub-Voxel n = 15.461, Nicht-Hub-Voxel n = 32.158), Faseranzahl für verschiedene Faserlängen-Bins ( b, Hub-Scheitelpunkte n = 25.944, Nicht-Hub-Scheitelpunkte n = 33.195) und Stoffwechselrate für Sauerstoff, aerobe Glykolyse und Blutversorgung (c, Hub-Regionen n = 29, Nicht-Hub-Regionen n = 60). Für jedes Geigendiagramm stellen gestrichelte graue Linien das 25. und 75. Perzentil dar, eine durchgezogene graue Linie zeigt den Medianwert. Die statistischen Signifikanzen einseitiger Wilcoxon-Rangsummentests wurden durch 1000 Permutationstests bestimmt und mit Bonferroni-korrigierten p-Werten gekennzeichnet. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. au beliebige Einheit. d Regressionsdiagramm des Cohen-d-Werts des Konnektom-Hubs im Vergleich zum Cohen-d-Wert der kortikalen Dickenatrophie über 68 kortikale Bereiche für acht Erkrankungen. Ein positiver Cohen-d-Wert weist auf eine Verdünnung der kortikalen Dicke bei Patienten hin. Jeder Punkt repräsentiert einen kortikalen Bereich. Die statistische Signifikanz der Pearson-Korrelationskoeffizienten wurde durch 1000 Permutationstests bestimmt und mit unkorrigierten p-Werten gekennzeichnet.

Zunehmende Beweise deuten auf eine bemerkenswerte räumliche Übereinstimmung zwischen dem transkriptomischen Profil und der strukturellen Konnektivität im menschlichen Gehirn hin27. Wir spekulierten, dass die oben genannten Unterschiede im mikroskaligen Transkriptom zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen in wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen zu Unterschieden im makroskaligen strukturellen Konnektivitätsprofil führen könnten. Unter Verwendung eines Datensatzes zur Profilierung der Faserlänge47 beobachteten wir, dass Hub-Regionen mehr Fasern mit einer Länge von mehr als 40 mm, aber weniger Fasern mit einer Länge von mehr als 40 mm besitzen (einseitige Wilcoxon-Rangsummentests, Bonferroni-korrigierter ps ≤ 0,007, Abb. 7b), was auf eine komplexere Faserkonfiguration in Hub-Regionen schließen lässt.

Die obigen Transkriptomanalysen haben ein höheres Transkriptionsniveau der oxidativen Phosphorylierung und aeroben Glykolyse in Hub-Regionen gezeigt als in Nicht-Hubs. Wir validierten diese Beobachtung mithilfe eines Stoffwechseldatensatzes, der aus der Positronenemissionstomographie48 abgeleitet wurde, und stellten fest, dass Hub-Regionen nicht nur eine höhere Stoffwechselrate als Nicht-Hubs bei der oxidativen Phosphorylierung (angezeigt durch die Stoffwechselrate des Gehirns für Sauerstoff) und der aeroben Glykolyse (angezeigt durch die Glykolyse) aufweisen Index), weisen aber auch eine stärkere Blutversorgung auf (angezeigt durch den zerebralen Blutfluss) (einseitiger Wilcoxon-Rangsummentest, Bonferroni-korrigierter ps < 0,001, Abb. 7c). Dies steht im Einklang mit früheren Beobachtungen einer engen Kopplung zwischen FCS und Blutversorgung1,49.

Darüber hinaus haben wir auch festgestellt, dass die oben genannten 150 Schlüsselgene für mehrere psychiatrische Störungen angereichert sind (FE = 3,5, unkorrigiertes p = 5,5 × 10−4, Zusatzdaten 5). Dieser Befund steht im Einklang mit früheren Beobachtungen, dass Hub-Regionen bevorzugt von neuropsychiatrischen Erkrankungen betroffen sind5,6,7,8. Dies impliziert, dass Connectome-Hubs im Gegensatz zu Nicht-Hubs möglicherweise anders anfällig für neuropsychiatrische Störungen sind. Wir haben dies validiert, indem wir eine Assoziationsanalyse zwischen der Effektgröße des Konnektom-Hubs und der Effektgröße der Atrophie der kortikalen Dicke bei neuropsychiatrischen Erkrankungen durchgeführt haben50. Wir beobachteten, dass das Cohen-d des Konnektom-Hubs negativ mit dem Cohen-d der kortikalen Dickenatrophie beim 22q-Deletionssyndrom (Pearson-r = −0,292, unkorrigiertes p = 0,009) und der Autismus-Spektrum-Störung (Pearson-r = −0,333, unkorrigiertes p =) korreliert 0,019), korrelierte jedoch positiv mit dem Cohen-d der kortikalen Dickenatrophie bei bipolarer Störung (Pearson-r = 0,418, unkorrigierter p = 0,003) und Schizophrenie (Pearson-r = 0,247, unkorrigierter p = 0,040) (Abb. 7d). Dies deutet darauf hin, dass Connectome-Hubs tendenziell eine höhere Anfälligkeit für eine Atrophie der kortikalen Dicke bei bipolaren Störungen und Schizophrenie aufweisen, aber eine geringere Anfälligkeit für eine Atrophie der kortikalen Dicke bei 22q-Deletionssyndrom und Autismus-Spektrum-Störung als Nicht-Hubs.

Mithilfe einer weltweit harmonisierten metakonnektomischen Analyse von 5212 gesunden jungen Erwachsenen in 61 Kohorten haben wir nach unserem besten Wissen die erste Beschreibung hochkonsistenter und reproduzierbarer funktioneller Konnektomknoten im ruhenden menschlichen Gehirn geliefert. Anhand transkriptomischer Daten aus dem AHBA- und BrainSpan-Atlas haben wir berichtet, dass diese robusten Konnektom-Hubs im Gegensatz zu Nicht-Hub-Regionen ein räumlich-zeitlich charakteristisches transkriptomisches Muster aufweisen. Diese Ergebnisse erweiterten unser Wissen über die Robustheit makroskopischer funktioneller Konnektomknoten und ihrer potenziellen zellulären und molekularen Substrate.

Vorhandene Berichte haben weitgehend inkonsistente und weniger reproduzierbare Hub-Lokalisierungen gezeigt7,8,13,14,15,16,17,18,19, die auf eine hohe Heterogenität der eingeschlossenen Probanden, Datenerfassung und Analysestrategien in den verschiedenen Studien zurückzuführen sein können. Um diese potenziellen Störfaktoren zu verringern, verwendeten wir strenge Einschlusskriterien für Teilnehmer, die nur gesunde junge Erwachsene im Alter von 18 bis 36 Jahren einschlossen, und führten harmonisierte Datenvorverarbeitungs- und Konnektomanalyseprotokolle für alle Kohorten ein. Dennoch ergab die Zufallseffekt-Metaanalyse eine hohe Heterogenität zwischen den Kohorten in fast allen Hirnregionen, was darauf hindeutet, dass die Heterogenität von Bildgebungsscannern und/oder Bildgebungsprotokollen eine wichtige Ursache für inkonsistente und weniger reproduzierbare Ergebnisse früherer Studien sein könnte. Daher war es für unsere Studie unerlässlich, ein harmonisiertes Metaanalysemodell mit zufälligen Effekten durchzuführen, bei dem sowohl die Variation innerhalb der Kohorte (d. h. Stichprobenfehler) als auch die Heterogenität zwischen den Kohorten berücksichtigt wurden51. Darüber hinaus zeigten unsere Validierungsergebnisse, dass die räumliche Verteilung der funktionalen Konnektom-Hubs bei Verwendung von mehr als 510 Probanden und 35 Kohorten relativ stabil war, was zeigt, dass 5212 Probanden aus 61 Kohorten ausreichten, um die Auswirkungen sowohl von Stichprobenfehlern als auch der Heterogenität zwischen Kohorten zu minimieren. Angesichts der Tatsache, dass in den meisten früheren Studien nur Dutzende Probanden berücksichtigt wurden7,8,13,14,15,17,19 könnte die geringe statistische Aussagekraft, die unzureichenden Probanden zugeschrieben wird, eine weitere Ursache für frühere inkonsistente und weniger reproduzierbare Hub-Lokalisierungen sein. Schließlich verwendeten wir kohortenübergreifend harmonisierte Bildverarbeitungs- und Konnektomanalyseprotokolle, wodurch methodische Variationen vermieden und potenzielle methodische Mängel reduziert wurden, die in früheren Studien nicht behoben wurden. Eine Erweiterungsdiskussion finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung 1.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigten, dass die 35 hochkonsistenten und reproduzierbaren Konnektom-Hubs heterogene funktionelle Konnektivitätsprofile aufweisen und drei Cluster bilden. Einundzwanzig Hubs (Cluster I) sind mit weitläufigen Bereichen im DAN, VAN, FPN und SMN verbunden. Frühere Untersuchungen ergaben, dass es sich um Kernregionen des DAN handelt (linkes AIP, rechts 7PC, links 7Am, bilaterales PFt, linkes FEF, bilaterales 6a, rechtes 6v und rechtes FST)29,52, VAN (links 43, links FOP4, rechts). 46, rechts 6r, rechts PF, links PFop, links SCEF, rechts 5mv)29,52 und FPN (links p9-46v und rechts IFSa)29,53. Darüber hinaus sind Hubregionen, die an der sensomotorischen Bahn beteiligt sind (rechter VIP, rechter FST, linker 7Am und linker FEF)54, auch mit dem visuellen Assoziationskortex verbunden und fungieren als Verbindungen zwischen dem VIS und dem SMN, DAN und VAN. Der Informationsfluss entlang der primären visuellen, visuellen Assoziations- und höheren sensomotorischen Kortizes erfolgt durch die vier okzipitalen Knotenpunkte (Cluster II) links VMV1, rechts V4 und bilateral V3A, die alle eng mit dem VIS und Teilen des SMN verbunden sind. DAN und VAN. Dies wird durch den Bericht ihrer dichten Verbindungen sowohl mit dem visuellen System als auch mit der SMN-Region (dem frontalen Augenfeld), der DAN-Region (dem oberen parietalen Kortex) und der VAN-Region (dem parietalen Operculum und der vorderen Insula) gestützt55 und stimmt auch mit der Rolle ihrer homologen Regionen überein die Großhirnrinde nichtmenschlicher Primaten54. Die verbleibenden 10 Hubs (Cluster III) befinden sich alle in kanonischen DMN-Regionen56. Einer von ihnen, der linke 8Av-Hub, ist robust sowohl mit dem DMN als auch mit den lateralen präfrontalen FPN-Regionen verbunden und fungiert als Verbindungsstück zwischen dem DMN und dem FPN. Dies kann durch den jüngsten Befund eines Kontroll-Standard-Konnektors im hinteren mittleren Frontalgyrus gestützt werden32 und könnte auch ein Fall der Hypothese paralleler, ineinandergreifender Subnetzwerke57 sein, bei denen der hintere mittlere Frontalgyrus mit einem Subnetzwerk des DMN und einigen anderen verbunden ist Regionen des FPN. Diese Beobachtung bietet eine entscheidende ergänzende Interpretation zur herkömmlichen Annahme, dass das DMN mit anderen Netzwerken antikorreliert ist56. In Anbetracht der Tatsache, dass die Kommunikation zwischen dem DMN und anderen Netzwerken für neuropsychiatrische Erkrankungen58, wie etwa Autismus-Spektrum-Störungen59, von besonderer Bedeutung ist, spekulierten wir, dass der linke 8Av-Hub eine vielversprechende Zielregion für therapeutische Interventionen sein könnte.

Wir haben gezeigt, dass diese robusten Gehirnzentren ein räumlich-zeitlich charakteristisches Transkriptommuster aufweisen, das von Genen mit der höchsten Anreicherung für den Neuropeptid-Signalweg dominiert wird. Da Neuropeptide eine Hauptart indirekter Neurotransmitter sind, die im zentralen Nervensystem des Menschen weit verbreitet sind, sind robuste Neuropeptid-Signalwege für eine effiziente synaptische Signalübertragung, die dichte und flexible funktionelle Verbindungen von Hub-Regionen aufrechterhält, unverzichtbar. Dies wird auch durch unsere Beobachtung von Unterschieden in der Dichte von Neurotransmitterrezeptoren und -transportern zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen gestützt. Darüber hinaus weisen Hub-Regionen im Gegensatz zu Nicht-Hubs höhere Transkriptionsniveaus für die wichtigsten neuronalen Stoffwechselwege auf. Dies ist sinnvoll, da massive synaptische Aktivitäten in Hub-Regionen hohe Material- und Stoffwechselkosten erfordern, was mit unserer Beobachtung einer besseren Blutversorgung und höherer oxidativer Phosphorylierung und aerober Glykolyse in Hub-Regionen übereinstimmt. Dies steht auch im Einklang mit früheren Beobachtungen einer engen Kopplung zwischen FCS und Blutversorgung1,49.

Wir fanden heraus, dass Connectome-Hubs im Gegensatz zu Non-Hubs ein räumlich-zeitlich charakteristisches transkriptomisches Muster wichtiger neurologischer Entwicklungsprozesse aufweisen. Konnektom-Hubs weisen insbesondere im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter höhere Transkriptionsniveaus für die Dendriten- und Synapsenentwicklung und niedrigere Transkriptionsniveaus für die Axonentwicklung und Myelinisierung auf. Diese Ergebnisse sind mit früheren Beobachtungen kompatibel, dass der präfrontale Bereich eine höhere Synapsendichte, aber eine geringere Myelinisierung aufweist als der primäre somatosensorische, auditorische und visuelle (V1/V2) Kortex43,44. Höhere Transkriptionsniveaus für die Dendriten- und Synapsenentwicklung in Hub-Regionen sind für die Überproduktion von Synapsen erforderlich, die je nach Bedarf der Umgebung selektiv eliminiert und vor der vollständigen Reifung allmählich stabilisiert werden60, was als Hauptmechanismus für die Schaffung verschiedener neuronaler Verbindungen vorgeschlagen wurde über ihre genetische Determiniertheit hinaus60. Niedrigere Transkriptionsniveaus für die Axonentwicklung und Myelinisierung verlängern die Myelinisierungsperiode in Hub-Regionen, was eine verzögerte Reifungsphase kennzeichnet61. Sowohl in der menschlichen Entwicklung62,63 als auch in der Primatenevolution61 wurde häufig eine deutliche Verzögerung der anatomischen Reifung im präfrontalen und lateralen Parietalkortex des Menschen beobachtet, was mehr Möglichkeiten für soziales Lernen bietet, verschiedene neuronale Schaltkreise aufzubauen, die zu unseren komplexen63 und artspezifischen61 kognitiven Fähigkeiten beitragen . Wir beobachteten auch höhere Transkriptionsniveaus für die Neuronenmigration in Hub-Regionen von der mittleren Fetalperiode bis zum frühen Säuglingsalter. Dies steht im Einklang mit dem Bericht über eine ausgedehnte Migration junger Neuronen, die mehrere Monate nach der Geburt im menschlichen frontalen Kortex anhält64. Unterdessen werden die Migration und die endgültige laminare Positionierung postmitotischer Neuronen durch gemeinsame Transkriptionsfaktoren65 reguliert, was darauf hindeutet, dass ein höheres Transkriptionsniveau für die Neuronenmigration in Hub-Regionen den Aufbau einer komplexeren interlaminaren Konnektivität erleichtert. Diese mikroskaligen Divergenzen wichtiger neurologischer Entwicklungsprozesse können zu einem komplexeren makroskaligen strukturellen Konnektivitätsprofil in Hub-Regionen führen.

Die menschliche Neuroentwicklung ist ein komplizierter und langwieriger Prozess, bei dem das Transkriptom des menschlichen Gehirns eine präzise räumlich-zeitliche Regulierung erfordert38. Somit tragen die räumlich-zeitlichen Unterschiede im transkriptomischen Muster der neurologischen Entwicklung zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen nicht nur zu unseren komplexen kognitiven Fähigkeiten bei, sondern können auch die Anfälligkeit des Gehirnkonnektoms für neuropsychiatrische Störungen erhöhen61,63, was eine geringe Störung in der Größenordnung oder im Zeitpunkt von bedeutet Dieses transkriptomische Muster kann langfristige Auswirkungen auf die anatomische Topographie oder die funktionelle Aktivierung des Gehirns haben. Dies steht im Einklang mit dem Ergebnis, dass mehrere psychiatrische Störungen die bedeutendste Krankheit sind, die mit den wichtigsten 150 Schlüsselgenen in Zusammenhang steht, und wird auch durch unsere Beobachtung von Unterschieden in der Anfälligkeit für kortikale Dickenatrophie bei neuropsychiatrischen Störungen zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen gestützt. Dies impliziert, dass die Aufdeckung des komplizierten transkriptomischen Musters, verschiedener neuronaler Schaltkreise, der anatomischen Topographie und der funktionellen Aktivierung von Konnektom-Hubs entscheidende und vielversprechende Wege zum Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen bieten, die neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen38,59 und Schizophrenie5,38,61 zugrunde liegen. 63.

Bemerkenswert ist, dass wir eine Transkriptom-Konnektom-Assoziationsanalyse mithilfe von Ansätzen des maschinellen Lernens durchgeführt haben, bei denen nichtlineare mathematische Operationen statt linearer Operationen implementiert wurden, wie z. B. lineare Korrelation24, lineare Regression25 oder partielle kleinste Quadrate26. Es wurde argumentiert, dass Beobachtungen der räumlichen Assoziation zwischen Transkriptom und Konnektom durch lineare Regression66 und lineare Korrelation67 eine hohe Falsch-Positiv-Rate aufweisen und durch partielle kleinste Quadrate68 weitgehend in Richtung der ersten Hauptkomponentenachse des Datensatzes verschoben werden können. Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass frühere Ergebnisse der Transkriptom-Konnektom-Assoziation durch lineare mathematische Operationen möglicherweise viele falsch positive Beobachtungen umfassen, die unabhängig von Konnektommessungen sind, wie z. B. Gene, die für Ionenkanäle angereichert sind 24, 25, 26. Im Gegensatz dazu machten die hohe Reproduzierbarkeit über verschiedene Modelle des maschinellen Lernens und über verschiedene Tools zur Analyse der GO-Anreicherung sowie konvergente Ergebnisse von AHBA und BrainSpan Atlas es sehr unwahrscheinlich, dass es sich bei unseren Ergebnissen um falsch positive Beobachtungen handelte.

Einige Ergebnisse der vorliegenden Studie sollten aus methodischen Gründen mit Vorsicht interpretiert werden. Zunächst identifizierten wir die robusten Konnektom-Hubs mithilfe vorverarbeiteter RSFMRT-Daten mit globaler Signalregression, da sie vielversprechend sind, physiologische Artefakte auf funktionellen Konnektomen zu minimieren69. Die Validierungsanalyse zeigte, dass die ohne globale Signalregression identifizierte Hub-Verteilung eher auf physiologische Artefakte als auf laufende neuronale Aktivität zurückzuführen war (Ergänzende Anmerkung 2 und ergänzende Abbildung 10). Zweitens führten wir eine voxelbasierte Konnektomanalyse durch, um unsere Ergebnisse direkt mit den vorhandenen voxelbasierten Berichten7,8,14,15,16,17,18,19 zu vergleichen und die Empfindlichkeit der Identifizierung räumlich fokussierter (z. B. Voxel) zu erhöhen -große) Naben70. Die Auswirkungen der parzellierungsbasierten70 und oberflächenbasierten71 Analyse auf die Lokalisierung von Knotenpunkten sollten in zukünftigen Studien geklärt werden. Drittens enthält der AHBA-Datensatz nur teilweise menschliche Gene, von denen etwa die Hälfte bei der Datenvorverarbeitung ausgeschlossen wurde34, was möglicherweise zu unvollständigen Beobachtungen in unserer datengesteuerten Analyse geführt hat. Schließlich befassten sich unsere Ergebnisse der transkriptomischen Signatur nur mit der Assoziation zwischen Konnektom-Hubs und transkriptomischen Mustern und untersuchten nicht die Kausalität zwischen ihnen. Die Erforschung detaillierterer Mechanismen, die diesem Zusammenhang zugrunde liegen, ist attraktiv und könnte in zukünftigen Studien für nichtmenschliche Primatengehirne umsetzbar sein.

Wir haben einen rsfMRI-Datensatz mit großer Stichprobe (N = 7202) von öffentlichen Datenaustauschplattformen und internen Kohorten gesammelt, der aus 73 Kohorten aus Asien, Europa, Nordamerika und Australien besteht. Die Daten jeder Kohorte wurden mit schriftlicher Einverständniserklärung der Teilnehmer und mit Genehmigung der jeweiligen lokalen institutionellen Prüfungsausschüsse gesammelt.

Wir überprüften zunächst die T1-gewichteten strukturellen MRT-Daten aller Teilnehmer mit Unterstützung eines Neuroradiologen und eines klinischen Neurologen, um zu bestätigen, dass keine erkennbare Läsion oder strukturelle Anomalie (z. B. regionale Atrophie und Arachnoidalzyste der hinteren Schädelgrube) vorliegt. Alle rsfMRI-Daten für die übrigen Teilnehmer wurden routinemäßig mit SPM12 v6470 und GRETNA72 v2.0.0 mit einer einheitlichen Pipeline vorverarbeitet. Für jede Person haben wir die ersten 10 s-Volumina zur Stabilisierung des Magnetfelds und zur Anpassung des Teilnehmers an den Scanner verworfen. Als nächstes wurde das Slice-Timing innerhalb jedes Bandes korrigiert. Um die Kopfbewegung zu korrigieren, wurden alle Volumina an das mittlere Bild angepasst. Teilnehmer mit erheblicher Kopfbewegung (Translation über 3 mm oder Rotation über 3° in eine beliebige Richtung) wurden von den nachfolgenden Analysen ausgeschlossen. Anschließend wurden alle Volumina unter Verwendung der von SPM12 bereitgestellten EPI-Vorlage auf den isotropen 3-mm-Raum des Montreal Neurological Institute (MNI) normalisiert. Die normalisierten Volumina wurden unter Verwendung eines 6-mm-Gaußschen Kernels mit voller Breite und halbmaximalem Maximum räumlich geglättet. Danach wurde die Zeitreihe jedes Voxels dem Verfahren der linearen Trendentfernung, der Regression störender Signale (24 Kopfbewegungsparameter, weiße Substanz, Liquor und globale Gehirnsignale) und der zeitlichen Bandpassfilterung (0,01–0,1 Hz) unterzogen. . Abschließend wurde ein Schrubben durchgeführt, um die Auswirkungen der Kopfbewegung zu minimieren73. Insbesondere wurden Volumina mit einer rahmenweisen Verschiebung von mehr als 0,5 mm und ihre angrenzenden Volumina (1 nach hinten und 2 nach vorne) durch linear interpolierte Daten ersetzt. Wir haben Teilnehmer mit mehr als 25 % interpolierten Volumina ausgeschlossen. Bemerkenswert ist, dass das Slice-Timing in der Kohorte des Human Connectome Project aufgrund der Multiband-Akquisition nicht korrigiert wurde74. Bei Teilnehmern mit mehr als einem rsfMRT-Scan haben wir nur einen davon verwendet. Um die möglichen Auswirkungen von Entwicklung und Alter auf unsere Ergebnisse zu reduzieren, haben wir unsere Analyse auf gesunde junge Erwachsene im Alter von 18 bis 36 Jahren beschränkt. Um eine ausreichende statistische Aussagekraft sicherzustellen, wurden zwölf Kohorten verworfen, da weniger als zehn Teilnehmer die Qualitätskontrollen bestanden hatten. Nach diesen strengen Qualitätskontrollen haben wir in die endgültige Analyse vorverarbeitete rsfMRT-Daten von 5212 gesunden jungen Erwachsenen (2377 Männern) aus 61 unabhängigen Kohorten einbezogen. Die Stichprobengröße und Altersspanne jeder Kohorte wurden in Abb. 8 zusammengefasst. Ergänzende Daten 8 bieten detaillierte Informationen zu den einzelnen Kohorten.

Vertikale schwarze Linien stellen den Mittelwert dar. Der linke und rechte Rand der immer schmaler werdenden Kästchen zeigt die unteren und oberen Viertel, Achtel, Sechzehntel usw. M/F männlich/weiblich.

Für jedes Individuum haben wir eine voxelweise funktionale Konnektommatrix erstellt, indem wir den Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen vorverarbeiteten rsfMRI-Zeitreihen aller Voxelpaare innerhalb einer vordefinierten Maske der grauen Substanz (47.619 Voxel) berechnet haben. Die Maske der grauen Substanz wurde in sieben großräumige kortikale Netzwerke29 und ein subkortikales Netzwerk30 unterteilt. Das Kleinhirn wurde aufgrund der weitgehend unvollständigen Abdeckung während der RSFMRT-Untersuchung in den meisten Kohorten nicht einbezogen. Negative funktionelle Zusammenhänge wurden aufgrund neurobiologisch unklarer Interpretationen aus unserer Analyse ausgeschlossen75. Um die Verzerrung des Signalrauschens weiter zu reduzieren und gleichzeitig den Effekt potenzieller gemeinsamer Signale zwischen benachbarten Voxeln zu vermeiden, wurden sowohl schwache Verbindungen (Pearsons r < 0,1) als auch Verbindungen, die innerhalb von 20 mm enden, auf Null gesetzt76. Wir haben den Schwellenwert für schwache Verbindungen mit 0,05 und 0,2 validiert (Ergänzende Abbildungen 2 und 3). Für jedes Voxel haben wir den FCS als Summe der Verbindungsgewichte zwischen dem gegebenen Voxel und allen anderen Voxeln berechnet. Wir haben diese resultierende FCS-Karte hinsichtlich ihres Mittelwerts und ihrer Standardabweichung über Voxel weiter normalisiert7.

Für jede Kohorte führten wir ein allgemeines lineares Modell auf diesen normalisierten FCS-Karten durch, um Alters- und Geschlechtseffekte zu reduzieren. Für jedes Voxel haben wir das allgemeine lineare Modell wie folgt konstruiert:

FCSi, Agei, Sexi und εi geben den FCS, das Alter, das Geschlecht bzw. den Restwert der i-ten Person an. MeanAge gibt das Durchschnittsalter dieser Kohorte an. β0 gibt den mittleren FCS dieser Kohorte an. Das allgemeine lineare Modell exportierte für jede Kohorte eine mittlere FCS-Karte und die entsprechende Varianzkarte.

Die Mittelwert- und Varianz-FCS-Karten der 61 Kohorten wurden einem Metaanalysemodell mit Zufallseffekten unterzogen51, um die kohortenübergreifende Heterogenität funktioneller Konnektome zu untersuchen. Im folgenden Abschnitt finden Sie eine kurze Zusammenfassung der Metaanalyse zu zufälligen Effekten. Die detaillierten Berechnungsverfahren sind im Buch51 beschrieben. Dies führte zu einem konsistenten FCS-Muster (Abb. 1a) und der entsprechenden SE-Karte (Abb. 1b). Wir verglichen den FCS jedes Voxels mit dem Durchschnitt des gesamten Gehirns (d. h. Null) unter Verwendung eines Z-Werts und einer geschätzten Effektgröße mithilfe der d-Metrik von Cohen51:

k ist die Anzahl der Kohorten in der Metaanalyse.

Im Einklang mit einer früheren Neuroimaging-Metaanalysestudie77 führten wir 10.000 einseitige nichtparametrische Permutationstests28 durch, um dem beobachteten Z-Wert einen ap-Wert zuzuordnen. Für jede Iteration wiederholten wir nach der Randomisierung der räumlichen Entsprechung zwischen den mittleren FCS-Karten der Kohorten (die räumliche Entsprechung zwischen der mittleren FCS-Karte einer Kohorte und ihrer Varianzkarte wurde nicht geändert) das Berechnungsverfahren der Zufallseffekt-Metaanalyse für jedes Voxel und extrahierte den maximalen Z-Wert aller Voxel, um eine Nullverteilung zu erstellen. Jedem Voxel wurde ein p-Wert zugewiesen, indem der beobachtete Z-Wert mit der Nullverteilung verglichen wurde. Bei einem statistischen Signifikanzniveau unter 0,05 folgt dieser p-Wert genau dem Bonferroni-Schwellenwert28.

Schließlich definierten wir funktionelle Konnektom-Hubs als Gehirnregionen mit einem ap-Wert von weniger als 0,001 und einer Clustergröße von mehr als 200 mm3 (Abb. 1c). Die Schwellenwerte für p-Wert und Clustergröße waren mit dem Algorithmus zur Schätzung der Aktivierungswahrscheinlichkeit ähnlich77. Mit dem Befehl wb_command -volume-extrema in Connectome Workbench v1.4.2 haben wir MNI-Koordinaten für jeden lokalen Spitzen-Z-Wert extrahiert, der über 15 mm innerhalb jedes Gehirnclusters endet.

Für jedes Voxel geben Mi, SDi und Ni den Mittelwert und den Standardteilungswert bzw. die Teilnehmerzahl der i-ten Kohorte an. Das der i-ten Kohorte zugewiesene ursprüngliche Gewicht ist der Kehrwert seiner Varianz:

Die Heterogenität zwischen den Kohortenmittelwerten wurde wie folgt berechnet:

Der erwartete Wert von Q sind die Freiheitsgrade:

Dabei ist k die Anzahl der Kohorten in der Metaanalyse. Daher wurde die geschätzte Varianz der Kohortenmittelverteilung wie folgt berechnet:

Der Prozentsatz der Gesamtvariabilität, der die Heterogenität zwischen Kohorten widerspiegelt, wurde wie folgt berechnet:

Das der i-ten Kohorte zugewiesene Gewicht wurde wie folgt aktualisiert:

Das Ergebnis der Random-Effects-Metaanalyse wurde wie folgt berechnet:

Die Varianz von M* wurde wie folgt geschätzt:

Der Standardfehler von M* wurde wie folgt berechnet:

Dieses Metaanalysemodell mit zufälligen Effekten exportierte einen Mittelwert M*, den entsprechenden Standardfehlerwert SEM* und den Heterogenitätswert I2.

Wir modellierten jede Hub-Seed-Region als Kugel mit einem 6-mm-Radius, der auf dem Hub-Peak zentriert ist, und berechneten die Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen der vorverarbeiteten rsfMRI-Zeitreihe der Seed-Region und der Zeitreihe aller Voxel der grauen Substanz. Die Zeitreihe der Samenregion wurde durch Mittelung der Zeitreihe aller Voxel der grauen Substanz in der Samensphäre berechnet. Diese Korrelationskoeffizienten wurden für die Normalität weiter in Fisher's z transformiert.

Für jede Kohorte führten wir ein allgemeines lineares Modell auf diesen Fisher-Z-Wert-Karten durch, um Alters- und Geschlechtseffekte zu reduzieren. Für jedes Voxel haben wir das allgemeine lineare Modell wie folgt konstruiert:

Fishers zi, Agei, Sexi und εi geben Fishers z, Alter, Geschlecht bzw. Residuum des i-ten Individuums an. MeanAge gibt das Durchschnittsalter dieser Kohorte an. β0 gibt den mittleren Fisher-Z-Wert dieser Kohorte an. Das allgemeine lineare Modell exportierte für jede Kohorte eine mittlere Fisher-Z-Wertkarte und die entsprechende Varianzkarte.

Die Mittelwert- und Varianz-Fisher-Z-Wertkarten der 61 Kohorten wurden dem Random-Effects-Metaanalysemodell51 vorgelegt, um die kohortenübergreifende Heterogenität funktionaler Verbindungen zu untersuchen, was zu einem robusten Fisher-Z-Muster und der entsprechenden SE-Karte führte. Wir verglichen den Fisher-Z-Wert jedes Voxels mit Null unter Verwendung eines Z-Werts und einer geschätzten Effektgröße mithilfe der d-Metrik von Cohen51:

k ist die Anzahl der Kohorten in der Metaanalyse.

Wir haben 10.000 einseitige nichtparametrische Permutationstests28 durchgeführt, um dem beobachteten Z-Wert einen ap-Wert zuzuordnen. Für jede Iteration wiederholten wir nach der Randomisierung der räumlichen Korrespondenz zwischen den mittleren Fisher-Z-Wertkarten der Kohorten (die räumliche Korrespondenz zwischen der mittleren Fisher-Z-Wertkarte einer Kohorte und ihrer Varianzkarte wurde nicht geändert) das Berechnungsverfahren der Zufallseffekt-Metadaten. Analyse für jedes Voxel und extrahierte den maximalen Z-Wert aller Voxel, um eine Nullverteilung zu erstellen. Dann haben wir jedem Voxel einen ap-Wert zugewiesen, indem wir den beobachteten Z-Wert mit der Nullverteilung verglichen haben.

Schließlich haben wir die konsistenteste funktionelle Konnektivitätskarte als Gehirnregionen mit einem ap-Wert von weniger als 0,001 und einer Clustergröße von mehr als 200 mm3 definiert (Abb. 3). Um die Konnektivitätskarte des linken 8Av-Hubs zu veranschaulichen, haben wir auch seine kontralaterale Region auf die Konnektivitätskarte der rechten 8Av-Region abgebildet (ergänzende Abbildung 5).

Um den Effekt der Netzwerkgröße zu berücksichtigen, haben wir zunächst die konsistenteste funktionale Konnektivitätskarte jedes Hubs in die acht oben genannten Gehirnnetzwerke unterteilt und das funktionale Konnektivitätsprofil eines Hubs als Voxelprozentsatz jedes der acht damit verbundenen Netzwerke dargestellt. Auf diese Weise haben wir eine 8×35-Konnektivitätsmatrix erhalten, wobei jede Spalte den Voxelprozentsatz jedes der acht Netzwerke darstellt, die mit einem Hub verbunden sind (Abb. 4a). Anschließend wurde die 8×35-Konnektivitätsmatrix einem hierarchischen Clustermodell unterzogen, um einen agglomerativen hierarchischen Clusterbaum zu erhalten (Abb. 4a), der die Ähnlichkeit dieser funktionalen Konnektivitätsprofile anzeigt. Wir haben ein hierarchisches Clustering-Modell mithilfe der Verknüpfungsfunktion von MATLAB R2013a mit Standardparametern implementiert.

Wir haben auf XGBoost33 und SVM basierende Klassifikatoren für maschinelles Lernen trainiert, um Connectome-Hubs von Nicht-Hubs mithilfe transkriptomischer Merkmale aus dem vorverarbeiteten AHBA-Datensatz34 zu unterscheiden (Abb. 5). Der ursprüngliche AHBA-Datensatz besteht aus Microarray-Expressionsdaten von mehr als 20.000 Genen in 3702 räumlich unterschiedlichen Gehirnproben von sechs neurotypischen erwachsenen Spendern78. Nur bei zwei von sechs Spendern wurden Proben aus beiden Hemisphären entnommen, bei den anderen vier nur aus der linken Hemisphäre. Da im ursprünglichen AHBA-Datensatz78 kein statistisch signifikanter hemisphärischer Unterschied festgestellt wurde, lieferte eine frühere Studie34 einen öffentlich zugänglichen vorverarbeiteten AHBA-Datensatz, der 10.027 transkriptomische Daten von Genen aus 1285 linken kortikalen Proben umfasst. Zu den Vorverarbeitungsschritten der Studie34 gehören hauptsächlich die Neuannotation von Sonde zu Gen, die intensitätsbasierte Datenfilterung, die Sondenauswahl, die Berücksichtigung individueller Variabilität und die Genfilterung. Von den 1.285 Proben wurden 382 anhand ihrer MNI-Koordinaten und der Hub-Identifikationskarte in Abb. 1c als Hub-Proben und 776 als Nicht-Hub-Proben identifiziert. Die restlichen 127 Proben wurden nicht in unsere Analyse einbezogen, da sie außerhalb unserer Maske der grauen Substanz lagen. Die in unserer Analyse verwendeten Gehirnproben sind in den Zusatzdaten 9 aufgeführt.

Wir haben einen überwachten Klassifikator für maschinelles Lernen basierend auf XGBoost entwickelt, einem skalierbaren Baum-Boosting-System mit modernster Ressourceneffizienz und überlegener Leistung bei vielen Herausforderungen des maschinellen Lernens33, um Hub-Proben von Nicht-Hub-Proben anhand der transkriptomischen Daten von 10.027 Genen zu unterscheiden aus dem vorverarbeiteten AHBA-Datensatz. Wir haben im Klassifikator-Trainingsverfahren gleiche Mengen an positiven Proben (Hub-Proben) und negativen Proben (Nicht-Hub-Proben) verwendet, um sicherzustellen, dass der optimale Klassifikator unvoreingenommen gegenüber jeder Art von Probe war. Um die zeitliche Komplexität und die Vorhersagegenauigkeit in Einklang zu bringen, haben wir den Klassifikator mit 300 zufällig ausgewählten Hub-Stichproben und 300 zufällig ausgewählten Nicht-Hub-Stichproben trainiert und ihn mit den verbleibenden 82 Hub-Stichproben und 476 Nicht-Hub-Stichproben getestet (Abb. 5a). Der Beitrag jedes Gens zum optimalen Vorhersagemodell wurde nach dem Training des Klassifikators bestimmt. Basierend auf früheren Erfahrungen79 führten wir ein 30-faches Kreuzvalidierungsverfahren durch, um die optimale Anzahl von Modelltrainingsiterationen zu ermitteln. Die Sensitivität, Spezifität und Genauigkeitsrate des XGBoost-Klassifikators sowie der Beitrag jedes Gens zu den Klassifizierungsergebnissen wurden stabil geschätzt, indem die zufällig ausgewählten Trainingsproben, die Kreuzvalidierung sowie die Schulungs- und Testverfahren für den Klassifikator 1000 Mal wiederholt wurden. Wir haben XGBoost mithilfe des XGBoost-Pakets 33 v1.2.0.1 in R 4.0.2 mit den folgenden Parametern implementiert: nrounds = 1500, Early_stopping_rounds = 50, eta = 0,05, Objective = „binary:logistic“.

Um die potenzielle Verzerrung des XGBoost-Modells in Bezug auf die hauptsächlich beigesteuerten Schlüsselgene auszuschließen, haben wir die Klassifizierungsergebnisse mithilfe eines anderen auf SVM basierenden Modells für maschinelles Lernen reproduziert (Abb. 5e). Anstatt die transkriptomischen Merkmale aller 10.027 Gene zu verwenden, haben wir nur Gene mit den größten Beiträgen zum XGBoost-Klassifikator verwendet, um den SVM-Klassifikator zu trainieren. Wenn die Schlüsselgene mit den größten Beiträgen zu den Klassifizierungsergebnissen unabhängig vom XGBoost-Modell sind, erreicht der SVM-Klassifikator eine vergleichbare oder höhere Genauigkeitsrate als der XGBoost-Klassifikator, da redundante Gene ausgeschlossen werden, deren Beitrag zu den Klassifizierungsergebnissen vernachlässigbar ist. In Übereinstimmung mit dem XGBoost-Modell haben wir im Klassifikator-Trainingsverfahren gleiche Mengen an Hub-Proben und Nicht-Hub-Proben verwendet. Für die einfachste Klassifizierungsaufgabe wurde der SVM-Klassifikator darauf trainiert, alle 382 Hub-Proben von den 382 Nicht-Hub-Proben mit der höchsten Rate zu unterscheiden, die vom XGBoost-Klassifikator korrekt klassifiziert werden müssen. Für die schwierigste Klassifizierungsaufgabe wurde der SVM-Klassifikator darauf trainiert, alle 382 Hub-Proben von den 382 Nicht-Hub-Proben mit der niedrigsten Rate zu unterscheiden, um vom XGBoost-Klassifikator korrekt klassifiziert zu werden. Um die zeitliche Komplexität und die Vorhersagegenauigkeit in Einklang zu bringen, haben wir ein 382-faches Kreuzvalidierungsverfahren durchgeführt, um den optimalen SVM-Klassifikator zu erhalten. Wir haben SVM mithilfe der SVM-Funktion aus dem Scikit-Learn-Paket 80 v0.23.2 in Python 3.8.3 mit Standardparametern implementiert.

Um den möglichen Effekt der räumlichen Autokorrelation auszuschließen, die den transkriptomischen Daten und der Hub-Lokalisierung innewohnt, haben wir die oben beschriebenen Trainings- und Testverfahren für XGBoost- und SVM-Klassifikatoren unter Verwendung von Ersatz-Hub-Identifikationen wiederholt, wobei die räumlichen Autokorrelationen mithilfe eines generativen Modells korrigiert wurden81. Wie in der ergänzenden Abbildung 8a gezeigt, haben wir zunächst eine Ersatz-Z-Wertekarte erstellt, wobei die räumliche Autokorrelation mithilfe eines generativen Modells korrigiert wurde81 basierend auf der Z-Werte-Karte ohne Schwellenwert, die der Hub-Identifikationskarte in Abb. 1c entspricht. Dann haben wir für die 1158 AHBA-Gehirnproben in unserer Maske der grauen Substanz die 382 Proben mit den höchsten Ersatz-Z-Werten als Hub-Proben und die 776 Proben mit den niedrigsten Ersatz-Z-Werten als Nicht-Hub-Proben zugewiesen. Für den XGBoost-Klassifikator haben wir den Klassifikator mit 300 zufällig ausgewählten Ersatz-Hub-Proben und 300 zufällig ausgewählten Ersatz-Nicht-Hub-Proben unter Verwendung der transkriptomischen Daten von 10.027 Genen aus dem vorverarbeiteten AHBA-Datensatz trainiert und ihn mit den verbleibenden 82 Ersatz-Hub-Proben und 476 Ersatz-Nicht-Hub-Proben getestet -Hub-Beispiele. Wir haben ein 30-faches Kreuzvalidierungsverfahren durchgeführt, um die optimale Anzahl von Modelltrainingsiterationen zu ermitteln. Wir haben XGBoost mithilfe des XGBoost-Pakets 33 v1.2.0.1 in R 4.0.2 mit den folgenden Parametern implementiert: nrounds = 1.500, Early_stopping_rounds = 50, eta = 0,05, Objective = „binary:logistic“. Für den SVM-Klassifikator haben wir durch ein 382-faches Kreuzvalidierungsverfahren einen überwachten SVM-Klassifikator erstellt, um alle 382 Ersatz-Hub-Proben von 382 zufällig ausgewählten Ersatz-Nicht-Hub-Proben zu unterscheiden, indem wir die transkriptomischen Daten der 150 wichtigsten in den Zusatzdaten 1 aufgeführten Gene verwendeten . Wir haben SVM mithilfe der SVM-Funktion aus dem Scikit-Learn-Paket 80 v0.23.2 in Python 3.8.3 mit Standardparametern implementiert. Schließlich haben wir die Verfahren zur Generierung der Ersatz-Hub-Identifikation, zum XGBoost-Klassifikatortraining und -test sowie zum SVM-Klassifikatortraining 1000 Mal wiederholt.

Die 150 wichtigsten Schlüsselgene (Supplementary Data 1), die größtenteils zu den Klassifizierungsergebnissen beitrugen, wurden GO-Anreicherungsanalysen mit GOrilla35 und DAVID36,37 v6.8 unterzogen. Wir haben zwei GO-Anreicherungsanalysen mit GOrilla durchgeführt. Bei der ersten Analyse wurden die 150 Schlüsselgene als Zielliste und alle 10.027 Gene als Hintergrundliste verwendet. Bei der zweiten Analyse wurden die 10.027 Gene nach ihren Beiträgen zum XGBoost-Klassifikator bewertet. Bemerkenswert ist, dass wir GO-Anreicherungsanalysen für alle drei Ontologiekategorien durchgeführt haben: biologischer Prozess, molekulare Funktion und zelluläre Komponente. Allerdings ergab nur die Analyse biologischer Prozesse signifikante GO-Begriffe. Wir haben die GO-Anreicherungsanalyse für biologische Prozesse unter Verwendung von DAVID mit den 150 Schlüsselgenen als Zielliste und allen 10.027 Genen als Hintergrundliste wiederholt. Darüber hinaus führten wir eine GO-Anreicherungsanalyse zur Krankheitsassoziation durch, wobei wir DAVID mit den 150 Schlüsselgenen als Zielliste und allen 10.027 Genen als Hintergrundliste verwendeten.

Basierend auf den Ergebnissen der GO-Anreicherungsanalyse haben wir Unterschiede im Transkriptionsniveau für Gensätze getestet, die an wichtigen neurologischen Entwicklungsprozessen38 (Ergänzungsdaten 6) und den wichtigsten neuronalen Stoffwechselwegen39 (oxidative Phosphorylierung40 und aerobe Glykolyse41, Ergänzungsdaten 7) zwischen Konnektom-Hubs und Nicht-Hubs beteiligt sind -seitiger Wilcoxon-Rangsummentest. Im Einklang mit früheren Studien 38, 41 verwendeten wir die erste Hauptkomponente des Transkriptionsniveaus jedes Gensatzes, um die statistische Analyse darzustellen und durchzuführen (Abb. 6a). Zur Veranschaulichung haben wir die erste Hauptkomponente des Transkriptionsniveaus jedes Gensatzes in Bezug auf seine Minimal- und Maximalwerte über alle Gehirnproben hinweg auf den Bereich 0–1 normalisiert.

Um Entwicklungsdetails zu untersuchen, untersuchten wir den Entwicklungsverlauf des Transkriptionsniveaus der oben genannten Gensätze (Ergänzungsdaten 6 und 7) in Hub- bzw. Nicht-Hub-Regionen mithilfe des BrainSpan Atlas42. Der normalisierte BrainSpan-Atlas wurde anhand von 524 Gehirnproben von 42 Spendern im Alter von acht Wochen nach der Empfängnis bis zu 40 Jahren nach der Geburt erstellt, einschließlich transkriptomischer Daten von 52.376 Genen aus 11 neokortikalen Bereichen und fünf weiteren Regionen des menschlichen Gehirns. Die in unserer Analyse verwendeten Gehirnregionen sind in den Zusatzdaten 10 aufgeführt. Wir haben den Entwicklungsverlauf mithilfe einer lokal gewichteten Regression aufgezeichnet, indem wir die erste Hauptkomponente des Transkriptionsniveaus jedes Gensatzes gegen log2 [postkonzeptionelle Tage] geglättet haben, wie in einer früheren Studie38 (Abb . 6b). Für die meisten Entwicklungsperioden gibt es in einem bestimmten Alter nur nicht mehr als fünf Hub-Gehirnproben und zehn Nicht-Hub-Gehirnproben (ergänzende Abbildung 11). Aufgrund dieser geringen Größe ist es praktisch unmöglich, die statistische Signifikanz des Unterschieds im Transkriptionsniveau zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen in einem bestimmten Alter zu bestimmen. Wir verglichen das Ausmaß der Unterschiede im Entwicklungsverlauf zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen mit der mittleren absoluten Abweichung des Transkriptionsniveaus zwischen Gehirnregionen in einem bestimmten Alter (Abb. 6c). Das Ausmaß der Unterschiede im Entwicklungsverlauf, die über die mittlere absolute Abweichung hinausgehen, weist auf einen Trend zu größeren Unterschieden im Transkriptionsniveau zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen hin, als in einem bestimmten Alter erwartet. Bemerkenswert ist, dass wir unter Berücksichtigung offensichtlicher transkriptomischer Unterschiede im Vergleich zum Neocortex38 das Striatum, den mediodorsalen Kern des Thalamus und den Kleinhirncortex in der Analyse der Entwicklungsverläufe ausgeschlossen haben, nicht jedoch die Amygdala und den Hippocampus, deren Entwicklungsverläufe hinsichtlich der Transkriptionsebene denen des Neokortex als zu denen anderer subkortikaler Strukturen38. Die Analyse nur unter Verwendung neokortikaler Regionen ergab ähnliche Ergebnisse (ergänzende Abbildung 9).

Wir haben die neuronale Relevanz des oben identifizierten transkriptomischen Musters, das den funktionellen Konnektom-Hubs zugrunde liegt, durch Kontextualisierung in Bezug auf etablierte Neuroimaging-Muster von Neurotransmittern46, kortikaler Faserlänge47, Hirnstoffwechsel48 und kortikaler Dickenatrophie bei neuropsychiatrischen Erkrankungen50 beurteilt.

Die JuSpace-Toolbox46 stellte 15 Neurotransmitter-Rezeptor- und Transporter-Dichtekarten im MNI-Volumenraum bereit. Für jede der 15 Dichtekarten haben wir den Dichteunterschied zwischen Hub- und Nicht-Hub-Voxeln mithilfe eines einseitigen Wilcoxon-Rangsummentests getestet (Abb. 7a). Zur Veranschaulichung haben wir den Dichtewert in Bezug auf seinen Median und die mittlere absolute Abweichung über Voxel normalisiert.

Der Datensatz zur Profilierung der kortikalen Faserlänge47 lieferte Daten zur Faseranzahl über verschiedene Längenbereiche in einem Standardraum der Gehirnoberfläche. Wir haben die identifizierte Hub-Verteilungsmaske in Abb. 1c vom MNI-Volumenraum auf den vom Datensatz bereitgestellten Standard-Hirnoberflächenraum umgetastet47 und den Unterschied in der Faseranzahl zwischen Hub- und Nicht-Hub-Scheitelpunkten für jeden Längenabschnitt durch einseitige Wilcoxon-Rangliste getestet. Summentest (Abb. 7b). Zur Veranschaulichung haben wir den Faserzahlwert in Bezug auf seinen Mittelwert und seine Standardabweichung über Voxel hinweg normalisiert.

Der durch die Positronen-Emissions-Tomographie-Studie48 bereitgestellte Datensatz zum Gehirnstoffwechsel wurde 82 Brodmann-Bereichen in einem Standardraum der Gehirnoberfläche und sieben subkortikalen Strukturen im MNI-Volumenraum zugeordnet. Wir haben zunächst die identifizierte Hub-Verteilungsmaske in Abb. 1c vom MNI-Volumenraum auf den vom Datensatz bereitgestellten Standard-Hirnoberflächenraum umgerechnet48 und Brodmann-Bereiche mit mehr als 50 % Scheitelpunkten innerhalb der Hub-Verteilungsmaske als Hub-Regionen identifiziert. Anschließend identifizierten wir subkortikale Strukturen mit mehr als 50 % Voxeln innerhalb der Hub-Verteilungsmaske als Hub-Regionen. Danach untersuchten wir Unterschiede zwischen Hub- und Nicht-Hub-Regionen bei Stoffwechselmessungen der Blutversorgung (der zerebrale Blutfluss), der oxidativen Phosphorylierung (der zerebralen Stoffwechselrate für Sauerstoff) und der aeroben Glykolyse (dem glykolytischen Index) durch einseitiges Wilcoxon Rang-Summen-Test (Abb. 7c).

Der Cohen-d-Wert der kortikalen Dickenatrophie bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wurde 68 kortikalen Bereichen in einem Standardraum der Gehirnoberfläche zugeordnet50. Wir haben zunächst die Cohen-d-Karte des Konnektom-Hubs ohne Schwellenwert in Abb. 1c vom MNI-Volumenraum auf den vom Datensatz bereitgestellten Standard-Gehirnoberflächenraum umgetastet50 und den Cohen-d-Wert für jeden der 68 kortikalen Bereiche berechnet, indem wir den Cohen-d-Wert über die Eckpunkte gemittelt haben innerhalb jedes kortikalen Bereichs. Anschließend berechneten wir den Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen dem Cohen-d-Wert des Konnektom-Hubs und dem Cohen-d-Wert der kortikalen Dickenatrophie über 68 kortikale Bereiche für jede der acht Erkrankungen (Abb. 7d). Um die möglichen Auswirkungen der Entwicklung auf unsere Ergebnisse zu reduzieren, verwendeten wir Daten zur kortikalen Dickenatrophie von Erwachsenen für die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, die bipolare Störung, die schwere depressive Störung und die Zwangsstörung.

Wir haben statistische Analysen mit MATLAB R2013a durchgeführt. Die statistischen Signifikanzen der Gehirncluster in Abb. 1c und 3 und ergänzende Abbildungen. 2c, 3c, 5 und 10a wurden durch Vergleich der beobachteten Z-Werte mit ihren entsprechenden Nullverteilungen bestimmt, die durch die oben genannten 10.000 einseitigen nichtparametrischen Permutationstests erstellt wurden28. Zur Bestimmung der statistischen Signifikanz der einseitigen Wilcoxon-Rangsummentests in Abb. In den Abbildungen 6a, 7a – c und der ergänzenden Abbildung 10e haben wir 1000 Ersatz-Hub-Identifikationskarten erstellt, wobei die räumlichen Autokorrelationen mithilfe eines generativen Modells81 korrigiert wurden, und unter Verwendung dieser Ersatz-Hub-Identifikationskarten wiederholt Rangsummenstatistiken berechnet, um eine Nullverteilung zu erstellen. Anschließend wurden p-Werte dieser Rangsummenstatistiken durch Vergleich der beobachteten Werte mit ihren entsprechenden Nullverteilungen bestimmt und Bonferroni-korrigiert. Ersatzknoten-Identifikationskarten für Abb. 6a und 7a–c wurden basierend auf der Hub-Identifikationskarte in Abb. 1c erstellt. Ersatz-Hub-Identifikationskarten für die ergänzende Abbildung 10e wurden auf der Grundlage der Hub-Identifikationskarte in der ergänzenden Abbildung 10a erstellt. Um die statistische Signifikanz der Pearson-Korrelationskoeffizienten in Abb. 7d zu bestimmen, haben wir 1000 Ersatzkarten der Cohen-d-Karte ohne Schwellenwert in Abb. 1c erstellt, wobei die räumlichen Autokorrelationen mithilfe eines generativen Modells81 korrigiert wurden, und die Korrelationskoeffizienten von Pearson unter Verwendung dieser Ersatz-Cohen-d-Koeffizienten wiederholt berechnet Karten, um eine Nullverteilung zu erstellen. Anschließend wurden p-Werte dieser Pearson-Korrelationskoeffizienten durch Vergleich der beobachteten Werte mit ihren entsprechenden Nullverteilungen bestimmt.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Research Reporting Summary.

Die MRT-Daten der ersten 60 Kohorten, die in Supplementary Data 8 aufgeführt sind, sind bei der International Neuroimaging Data-sharing Initiative (http://fcon_1000.projects.nitrc.org) und dem Brain Genomics Superstruct Project82 (https://doi.org/) verfügbar. 10.7910/DVN/25833), Human Connectome Project (https://www.humanconnectome.org), MPI-Leipzig Mind-Brain-Body Project (https://openneuro.org/datasets/ds000221) und Age-ility Project (https://www.nitrc.org/projects/age-ility). Die MRT-Daten der PKU-Kohorte werden vom berichtenden Labor aktiv genutzt und sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Der vorverarbeitete AHBA-Datensatz ist unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.6852911 verfügbar. Der normalisierte BrainSpan Atlas-Datensatz ist unter http://brainspan.org/static/download.html verfügbar. Die von der JuSpace-Toolbox46 bereitgestellten Neurotransmitterrezeptor- und Transporterdichtekarten sind unter https://github.com/juryxy/JuSpace verfügbar. Der Datensatz zur Faserlängenprofilierung47 ist unter https://balsa.wustl.edu/study/1K3l verfügbar. Der von der ENIGMA Toolbox50 bereitgestellte Datensatz zur Atrophie der kortikalen Dicke ist unter https://github.com/MICA-MNI/ENIGMA verfügbar. Numerische Quelldaten zur Reproduktion aller Figurentafeln sind unter https://doi.org/10.6084/m9.figshare.21194128 verfügbar.

Der Code zur Reproduktion der Ergebnisse und Visualisierungen dieses Manuskripts ist auf Zenodo83 verfügbar. Zu den in diesem Manuskript verwendeten Softwarepaketen gehören MATLAB R2013a (https://www.mathworks.com/products/matlab.html), SPM12 v6470 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/ spm12), GRETNA72 v2.0.0 (https://www.nitrc.org/projects/gretna), Connectome Workbench v1.4.2 (https://www.humanconnectome.org/software/connectome-workbench), cifti-matlab v2 (https://github.com/Washington-University/cifti-matlab), R 4.0.2 (https://www.r-project.org), XGBoost package33 v1.2.0.1 (https://cran. r-project.org/web/packages/xgboost), Python 3.8.3 (https://www.python.org) und scikit-learn package80 v0.23.2 (https://scikit-learn.org). Zu den in diesem Manuskript verwendeten Online-Analysetools gehören GOrilla35 (http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il) und DAVID36,37 v6.8 (https://david.ncifcrf.gov).

van den Heuvel, MP & Sporns, O. Netzwerkknotenpunkte im menschlichen Gehirn. Trends Cogn. Wissenschaft. 17, 683–696 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Bullmore, E. & Sporns, O. Die Ökonomie der Gehirnnetzwerkorganisation. Nat. Rev. Neurosci. 13, 336–349 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, J. et al. Die intrinsische Konnektivität der Gehirnzentren liegt den individuellen Unterschieden im räumlichen Arbeitsgedächtnis zugrunde. Großhirn. Cortex 27, 5496–5508 (2016).

Google Scholar

Xu, Y., Lin, Q., Han, Z., He, Y. & Bi, Y. Intrinsische funktionale Netzwerkarchitektur der menschlichen semantischen Verarbeitung: Module und Hubs. NeuroImage 132, 542–555 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

van den Heuvel, MP et al. Abnormal reichhaltige Cluborganisation und funktionelle Gehirndynamik bei Schizophrenie. JAMA Psychiatry 70, 783–792 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Crossley, NA et al. Die Knotenpunkte des menschlichen Konnektoms sind im Allgemeinen an der Anatomie von Hirnerkrankungen beteiligt. Brain 137, 2382–2395 (2014).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Buckner, RL et al. Durch intrinsische funktionelle Konnektivität aufgedeckte kortikale Knotenpunkte: Kartierung, Bewertung der Stabilität und Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit. J. Neurosci. 29, 1860–1873 (2009).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dai, Z. et al. Identifizierung und Kartierung von Konnektivitätsmustern von Netzwerkknotenpunkten im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit. Großhirn. Cortex 25, 3723–3742 (2014).

Artikel PubMed Google Scholar

Wang, J. et al. Gestörtes funktionelles Gehirnkonnektom bei Personen mit einem Risiko für die Alzheimer-Krankheit. Biol. Psychiatrie 73, 472–481 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang, L. et al. Die Auswirkungen der Behandlung mit Antidepressiva auf funktionelle Gehirnnetzwerke im Ruhezustand bei Patienten mit schwerer depressiver Störung. Summen. Brain Mapp. 36, 768–778 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Fornito, A., Zalesky, A. & Breakspear, M. Die Konnektomik von Hirnstörungen. Nat. Rev. Neurosci. 16, 159–172 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gong, Q. & He, Y. Depression, Neuroimaging und Connectomics: ein selektiver Überblick. Biol. Psychiatrie 77, 223–235 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Achard, S., Salvador, R., Whitcher, B., Suckling, J. & Bullmore, E. Ein belastbares, niederfrequentes, kleines funktionelles Netzwerk des menschlichen Gehirns mit hochgradig verbundenen kortikalen Assoziationsknotenpunkten. J. Neurosci. 26, 63–72 (2006).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liao, X.-H. et al. Funktionelle Gehirnzentren und ihre Test-Retest-Zuverlässigkeit: eine funktionelle Multiband-MRT-Studie im Ruhezustand. NeuroImage 83, 969–982 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Cole, MW, Pathak, S. & Schneider, W. Identifizierung der am stärksten global vernetzten Regionen des Gehirns. NeuroImage 49, 3132–3148 (2010).

Artikel PubMed Google Scholar

Thomas, D. & Volkow, ND Funktionale Konnektivitätsdichtekartierung. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 107, 9885–9890 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fransson, P., Aden, U., Blennow, M. & Lagercrantz, H. Die funktionelle Architektur des Säuglingsgehirns, wie sie durch fMRT im Ruhezustand aufgedeckt wird. Großhirn. Cortex 21, 145–154 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Tomasi, D. & Volkow, ND Zusammenhang zwischen funktionalen Konnektivitätszentren und Gehirnnetzwerken. Großhirn. Cortex 21, 2003–2013 (2011).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

de Pasquale, F. et al. Die Konnektivität funktioneller Kerne zeigt unterschiedliche Grade der Segregation und Integration im ruhenden Gehirn. NeuroImage 69, 51–61 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Glahn, DC et al. Genetische Kontrolle über das ruhende Gehirn. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 107, 1223–1228 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fornito, A. et al. Genetische Einflüsse auf die kosteneffiziente Organisation menschlicher kortikaler Funktionsnetzwerke. J. Neurosci. 31, 3261–3270 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wiggins, JL et al. Der Einfluss des Serotonintransporter-Genotyps (5-HTTLPR) auf die Entwicklung der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand bei Kindern und Jugendlichen: ein vorläufiger Bericht. NeuroImage 59, 2760–2770 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gordon, EM, Stollstorff, M., Devaney, JM, Bean, S. & Vaidya, CJ Die Wirkung des Dopamintransporter-Genotyps auf die intrinsische funktionelle Konnektivität hängt vom kognitiven Zustand ab. Großhirn. Cortex 22, 2182–2196 (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Richiardi, J. et al. Die korrelierte Genexpression unterstützt die synchrone Aktivität in Gehirnnetzwerken. Wissenschaft 348, 1241–1244 (2015).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Diez, I. & Sepulcre, J. Neurogenetische Profile beschreiben die großräumige Konnektivitätsdynamik des menschlichen Gehirns. Nat. Komm. 9, 3876 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Vertes, PE et al. Gentranskriptionsprofile im Zusammenhang mit intermodularen Hubs und Verbindungsentfernungen in Netzwerken für die funktionelle Magnetresonanztomographie des Menschen. Philos. Trans. R. Soc. B 371, 20150362 (2016).

Artikel Google Scholar

Fornito, A., Arnatkevičiūtė, A. & Fulcher, BD Überbrückung der Lücke zwischen Konnektom und Transkriptom. Trends Cogn. Wissenschaft. 23, 34–50 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Nichols, TE & Holmes, AP Nichtparametrische Permutationstests für die funktionelle Neurobildgebung: eine Einführung mit Beispielen. Summen. Brain Mapp. 15, 1–25 (2002).

Artikel PubMed Google Scholar

Yeo, BT et al. Die Organisation der menschlichen Großhirnrinde, geschätzt anhand der intrinsischen funktionellen Konnektivität. J. Neurophysiol. 106, 1125–1165 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Tzourio-Mazoyer, N. et al. Automatisierte anatomische Markierung von Aktivierungen in SPM mithilfe einer makroskopischen anatomischen Parzellierung des MNI-MRT-Einzelsubjektgehirns. NeuroImage 15, 273–289 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Power, JD, Schlaggar, BL, Lessov-Schlaggar, CN & Petersen, SE Hinweise auf Knotenpunkte in menschlichen funktionellen Gehirnnetzwerken. Neuron 79, 798–813 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gordon, EM et al. Drei verschiedene Sätze von Verbindungs-Hubs integrieren die Funktionen des menschlichen Gehirns. Cell Rep. 24, 1687–1695 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen T, Guestrin C. XGBoost: Ein skalierbares Baum-Boosting-System. Tagungsband der 22. ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining, 785–794 (2016).

Arnatkeviciute, A., Fulcher, BD & Fornito, A. Ein praktischer Leitfaden zur Verknüpfung gehirnweiter Genexpressions- und Neuroimaging-Daten. NeuroImage 189, 353–367 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Eden, E., Navon, R., Steinfeld, I., Lipson, D. & Yakhini, Z. GOrilla: ein Tool zur Entdeckung und Visualisierung angereicherter GO-Begriffe in geordneten Genlisten. BMC Bioinforma. 10, 48 (2009).

Artikel Google Scholar

Huang, D., Sherman, BT & Lempicki, RA Bioinformatische Anreicherungstools: Wege zur umfassenden Funktionsanalyse großer Genlisten. Nukleinsäuren Res. 37, 1–13 (2009).

Artikel Google Scholar

Huang, D., Sherman, BT & Lempicki, RA Systematische und integrative Analyse großer Genlisten unter Verwendung von DAVID-Bioinformatikressourcen. Nat. Protokoll. 4, 44–457 (2009).

Artikel CAS Google Scholar

Kang, HJ et al. Räumlich-zeitliches Transkriptom des menschlichen Gehirns. Natur 478, 483–489 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Harris, JJ, Jolivet, R. & Attwell, D. Synaptische Energienutzung und -versorgung. Neuron 75, 762–777 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Arroyo, JD et al. Ein genomweites CRISPR-Todesscreening identifiziert Gene, die für die oxidative Phosphorylierung essentiell sind. Zellmetabolismus 24, 875–885 (2016).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Goyal, MS, Hawrylycz, M., Miller, JA, Snyder, AZ & Raichle, ME Aerobe Glykolyse im menschlichen Gehirn ist mit der Entwicklung und neotenösen Genexpression verbunden. Zellmetabolismus 19, 49–57 (2014).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miller, JA et al. Transkriptionslandschaft des pränatalen menschlichen Gehirns. Natur 508, 199–206 (2014).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sherwood, CC & Gómez-Robles, A. Plastizität des Gehirns und menschliche Evolution. Annu. Rev. Anthropol. 46, 399–419 (2017).

Artikel Google Scholar

Huttenlocher, PR & Dabholkar, AS Regionale Unterschiede in der Synaptogenese in der menschlichen Großhirnrinde. J. Comp. Neurol. 387, 167–178 (1997).

3.0.CO;2-Z" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291096-9861%2819971020%29387%3A2%3C167%3A%3AAID-CNE1%3E3.0.CO%3B2-Z" aria-label="Article reference 44" data-doi="10.1002/(SICI)1096-9861(19971020)387:23.0.CO;2-Z">Artikel CAS PubMed Google Scholar

Nicholls JG, Martin AR, Fuchs PA, Brown DA, Diamond ME, Weisblat DA From Neuron to Brain, Fünfte Auflage. 273–298 Sinauer Associates, (2012).

Dukart, J. et al. JuSpace: Ein Tool für räumliche Korrelationsanalysen von Magnetresonanztomographiedaten mit aus der Kerntomographie abgeleiteten Neurotransmitterkarten. Summen. Brain Mapp. 42, 555–566 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Bajada, CJ, Schreiber, J. & Caspers, S. Faserlängenprofilierung: ein neuartiger Ansatz zur strukturellen Gehirnorganisation. NeuroImage 186, 164–173 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Vaishnavi, SN et al. Regionale aerobe Glykolyse im menschlichen Gehirn. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 107, 17757–17762 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liang, Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 110, 1929–1934 (2013).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lariviere, S. et al. Die ENIGMA Toolbox: Multiskalige neuronale Kontextualisierung von Multisite-Neuroimaging-Datensätzen. Nat. Methoden 18, 698–700 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cumming, G. Die neuen Statistiken verstehen: Effektgrößen, Konfidenzintervalle und Metaanalyse. 207–230, 281–319 Routledge, (2013).

Fox, MD, Corbetta, M., Snyder, AZ, Vincent, JL & Raichle, ME Spontane neuronale Aktivität unterscheidet menschliche dorsale und ventrale Aufmerksamkeitssysteme. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 103, 10046–10051 (2006).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Marek, S. & Dosenbach, NUF Das frontoparietale Netzwerk: Funktion, Elektrophysiologie und Bedeutung der individuellen Präzisionskartierung. Dialoge Klin. Neurosci. 20, 133–140 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Felleman, DJ & Van Essen, DC Verteilte hierarchische Verarbeitung in der Großhirnrinde von Primaten. Großhirn. Cortex 1, 1–47 (1991).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sepulcre, J., Sabuncu, MR, Yeo, TB, Liu, H. & Johnson, KA Die schrittweise Konnektivität des modalen Kortex offenbart die multimodale Organisation des menschlichen Gehirns. J. Neurosci. 32, 10649–10661 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Buckner, RL, Andrews-Hanna, JR & Schacter, DL Die Standardnetzwerkanatomie, -funktion und -relevanz des Gehirns für Krankheiten. Ann. NY Acad. Wissenschaft. 1124, 1–38 (2008).

Artikel PubMed Google Scholar

Braga, RM & Buckner, RL Parallele interdigitale verteilte Netzwerke innerhalb des Individuums, geschätzt durch intrinsische funktionale Konnektivität. Neuron 95, 457–471.e455 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Menon, V. Groß angelegte Gehirnnetzwerke und Psychopathologie: ein vereinheitlichendes Dreifachnetzwerkmodell. Trends Cogn. Wissenschaft. 15, 483–506 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Xie, Y. et al. Veränderungen in der Konnektomdynamik bei Autismus-Spektrum-Störungen: eine harmonisierte Mega- und Metaanalysestudie unter Verwendung des Datensatzes zum Austausch von Bildgebungsdaten des Autismus-Gehirns. Biol. Psychiatrie 91, 945–955 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Changeux, J.-P. & Danchin, A. Selektive Stabilisierung sich entwickelnder Synapsen als Mechanismus zur Spezifikation neuronaler Netzwerke. Nature 264, 705–712 (1976).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Miller, DJ et al. Verlängerte Myelinisierung in der neokortikalen Evolution des Menschen. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 109, 16480–16485 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lebel, C., Gee, M., Camicioli, R., Wieler, M., Martin, W. & Beaulieu, C. Diffusionstensor-Bildgebung der Entwicklung der weißen Substanz im Laufe der Lebensspanne. NeuroImage 60, 340–352 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Petanjek, Z. et al. Außergewöhnliche Neotenie synaptischer Stacheln im menschlichen präfrontalen Kortex. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 108, 13281–13286 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paredes, MF et al. Ausgedehnte Migration junger Neuronen in den Frontallappen des Säuglings. Wissenschaft 354, aaf7073 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kwan, KY, Sestan, N. & Anton, ES Transkriptionelle Co-Regulation der neuronalen Migration und laminaren Identität im Neocortex. Entwicklung 139, 1535–1546 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wei, Y. et al. Statistische Tests in transkriptomischen Neuroimaging-Studien: eine Anleitung und Bewertung von Methoden zur Bewertung der räumlichen und Genspezifität. Summen. Brain Mapp. 43, 885–901 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Fulcher, BD, Arnatkeviciute, A. & Fornito, A. Überwindung der Anreicherung falsch positiver Genkategorien bei der Analyse räumlich aufgelöster transkriptomischer Hirnatlasdaten. Nat. Komm. 12, 2669 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Helmer, M. et al. Zur Stabilität der kanonischen Korrelationsanalyse und der partiellen kleinsten Quadrate mit Anwendung auf Gehirn-Verhaltens-Assoziationen. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.08.25.265546 (2020).

Ciric, R. et al. Benchmarking von Confound-Regressionsstrategien auf Teilnehmerebene zur Kontrolle von Bewegungsartefakten in Studien zur funktionalen Konnektivität. NeuroImage 154, 174–187 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Fornito, A., Zalesky, A. & Bullmore, ET Netzwerkskalierungseffekte in graphanalytischen Studien menschlicher FMRI-Daten im Ruhezustand. Vorderseite. Syst. Neurosci. 4, 22 (2010).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Coalson, TS, Van Essen, DC & Glasser, MF Der Einfluss traditioneller Neuroimaging-Methoden auf die räumliche Lokalisierung kortikaler Bereiche. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 115, E6356–E6365 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, J., Wang, X., Xia, M., Liao, Vorderseite. Summen. Neurosci. 9, 386 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Power, JD, Barnes, KA, Snyder, AZ, Schlaggar, BL & Petersen, SE Falsche, aber systematische Korrelationen in funktionellen Konnektivitäts-MRT-Netzwerken entstehen durch die Bewegung des Subjekts. NeuroImage 59, 2142–2154 (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Glasser, MF et al. Die minimalen Vorverarbeitungspipelines für das Human Connectome Project. NeuroImage 80, 105–124 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Schwarz, AJ & McGonigle, J. Negative Kanten und Soft Thresholding in der komplexen Netzwerkanalyse von funktionellen Konnektivitätsdaten im Ruhezustand. NeuroImage 55, 1132–1146 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Power, JD et al. Funktionelle Netzwerkorganisation des menschlichen Gehirns. Neuron 72, 665–678 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Eickhoff, SB et al. Koordinatenbasierte Metaanalyse zur Schätzung der Aktivierungswahrscheinlichkeit von Neuroimaging-Daten: ein Ansatz mit zufälligen Effekten, der auf empirischen Schätzungen der räumlichen Unsicherheit basiert. Summen. Brain Mapp. 30, 2907–2926 (2009).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hawrylycz, MJ et al. Ein anatomisch umfassender Atlas des Transkriptoms des erwachsenen menschlichen Gehirns. Natur 489, 391–399 (2012).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kaufmann, T. et al. Häufige Hirnerkrankungen sind mit vererbbaren Mustern scheinbarer Alterung des Gehirns verbunden. Nat. Neurosci. 22, 1617–1623 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pedregosa, F. et al. Scikit-learn: Maschinelles Lernen in Python. J. Mach. Lernen. Res. 12, 2825–2830 (2011).

Google Scholar

Burt, JB, Helmer, M., Shinn, M., Anticevic, A. & Murray, JD Generative Modellierung von Gehirnkarten mit räumlicher Autokorrelation. NeuroImage 220, 117038 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Holmes, AJ et al. Veröffentlichung der ersten Daten des Brain Genomics Superstruct Project mit strukturellen, funktionellen und Verhaltensmessungen. Wissenschaft. Daten 2, 150031 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu, Z. et al. Funktionelle Connectome-Hubs. Zenode, https://doi.org/10.5281/zenode.7106831 (2022).

Referenzen herunterladen

Wir danken Dr. Huali Wang und Xiaodan Chen für die Datenerfassung der PKU-Kohorte und Dr. Qiushi Wang und Nan Zhang für wertvolle Ratschläge zur Qualitätskontrolle von MRT-Daten. Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation in China [82021004, 31830034 und 81620108016 an YH, 82071998 und 81671767 an MX, 81971690 bis XL, 81801783 bis TZ], Changjiang Scholar Forschungs -Professorient -Professorship Pabine [T201501783 bis TZ], Changjiang Scholar Scholar, Professorship Award [T201501783 bis Ztz], unterstützt. und Entwicklungsprojekt [2018YFA0701402 an YH], Beijing Nova Programm [Z191100001119023 an MX] und Grundlagenforschungsfonds für die Zentraluniversitäten [2020NTST29 an MX].

Staatliches Schlüssellabor für kognitive Neurowissenschaften und Lernen, Beijing Normal University, Peking, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao und Yong He

Beijing Key Laboratory of Brain Imaging and Connectomics, Beijing Normal University, Peking, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao und Yong He

IDG/McGovern Institut für Hirnforschung, Beijing Normal University, Peking, China

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao und Yong He

School of Systems Science, Beijing Normal University, Peking, China

Xuhong Liao

Chinesisches Institut für Hirnforschung, Peking, China

Yong He

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Konzeptualisierung: ZX, YH; Methodik: ZX, YH, MX, XW, XL, TZ; Untersuchung: ZX; Visualisierung: ZX; Aufsicht: YH; Schreiben – Originalentwurf: ZX, YH; Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten: YH, ZX, MX, XL, TZ, XW

Korrespondenz mit Yong He.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Communications Biology dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteur: George Inglis. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Xu, Z., Xia, M., Wang, X. et al. Die metakonnektomische Analyse bildet konsistente, reproduzierbare und transkriptionell relevante funktionelle Konnektomknoten im menschlichen Gehirn ab. Commun Biol 5, 1056 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

Zitat herunterladen

Eingegangen: 28. April 2022

Angenommen: 23. September 2022

Veröffentlicht: 04. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.