Mit Netzwerk auf die Blasenfunktion abzielen

May 28, 2023

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 11179 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Eine tiefgreifende dysfunktionale Reorganisation der Wirbelsäulennetzwerke und ein weitgehender Verlust der Funktionskontinuität nach einer Rückenmarksverletzung (SCI) haben Einzelpersonen nicht daran gehindert, koordinierte freiwillige Aktivitäten zu erreichen und eine multisystemische autonome Kontrolle zu erlangen. Die Blasenfunktion wird durch Ansätze wie die epidurale Stimulation des Rückenmarks (scES) verbessert, die verschonte Schaltkreise moduliert und stärkt, selbst bei klinisch vollständiger Querschnittlähmung. Es ist nicht bekannt, ob speziell für die Modulation der Aktivität des unteren Harntrakts (LUT) konfigurierte scES-Parameter sowohl die Blasenspeicherung als auch die Blasenentleerung verbessern könnten. Funktionelle Blasenkartierungsstudien, die während der Füllzystometrie durchgeführt wurden, identifizierten spezifische scES-Parameter, die die Blasencompliance verbesserten und gleichzeitig einen stabilen Blutdruck aufrechterhielten, und ermöglichten die Einleitung der Blasenentleerung bei sieben Personen mit motorischer vollständiger Querschnittlähmung. Mithilfe hochauflösender Magnetresonanztomographie und Finite-Elemente-Modellierung wurden spezifische neuroanatomische Strukturen, die für die Modulation der Blasenfunktion verantwortlich sind, identifiziert und als Wärmekarten dargestellt. Daten aus dieser klinischen Pilotstudie deuten darauf hin, dass die scES-Neuromodulation, die auf die Blasencompliance abzielt, das Auftreten von Harninkontinenz reduziert und ein Mittel zur Linderung der autonomen Dysreflexie im Zusammenhang mit der Blasendehnung darstellt. Die Fähigkeit, die Blasenentleerung mit gezielten scES einzuleiten, ist ein wichtiger Schritt zur Wiedererlangung der willentlichen Kontrolle über die LUT-Funktion und fördert die Anwendung und Anpassungsfähigkeit von scES für die autonome Funktion.

Neurogene Blasenfunktionsstörungen sind nach einer Rückenmarksverletzung (SCI)1 weit verbreitet und beeinträchtigen die Gesundheit und Lebensqualität erheblich2,3. Der Verlust der willentlichen Kontrolle über die Miktion, der mit einer Schädigung des oberen Motoneurons einhergeht, geht mit einer Überaktivität des Detrusors und einer Detrusor-Schließmuskel-Dyssynergie einher, bei der gleichzeitige Kontraktionen des Detrusors und des Harnschließmuskels zu hohem Blasendruck und unzureichender Entleerung führen4. Zu den wichtigsten urologischen Problemen, die zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität beitragen, gehören Inkontinenz, wiederholte Infektionen der unteren Harnwege (LUT), die zu Sepsis führen können, chronischer vesikoureteraler Reflux und Hydronephrose mit Fortschreiten zu Niereninsuffizienz5,6. Darüber hinaus beeinträchtigt eine Querschnittlähmung oberhalb des sechsten Brustwirbels (T6) die Herz-Kreislauf-Reflexe, was zu einer autonomen Dysreflexie (plötzlicher Anstieg des Blutdrucks um mehr als 20 mmHg über den üblichen Ausgangswert7) führt, die die Blasenspeicherung einschränkt8. Die Standardbehandlung der LUT-Dysfunktion nach SCI umfasst eine Kombination aus pharmakologischen und Katheterisierungsansätzen zur Lagerung bzw. Entleerung oder das Einführen eines Verweilkatheters, wenn die Handfunktion eingeschränkt ist. Während diese Maßnahmen die Funktion des oberen Trakts erhalten, berücksichtigen sie nicht das Potenzial, die LUT-Kontrolle und weitere Unabhängigkeit im Laufe der Zeit wiederzugewinnen.

Die Wiederherstellung der Blasenfunktion wird bei Personen mit Querschnittlähmung als hohe Priorität eingestuft9,10. Eine kürzlich durchgeführte Umfrage zur Untersuchung der Verbraucherbedürfnisse und -prioritäten zeigt einen starken Wunsch und eine starke Bereitschaft, Neuromodulationsinterventionen anzuwenden, um die Rückkehr zu einer normaleren Blasenfunktion zu erleichtern und dabei zu helfen, sekundäre Komplikationen zu reduzieren, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken11. Die epidurale Stimulation des lumbosakralen Rückenmarks (scES) in Kombination mit einem intensiven aktivitätsbasierten Erholungstraining ist ein solcher neuromodulatorischer Ansatz, der bestehende Wirbelsäulenschaltkreise unterhalb der Verletzungsebene wieder aktiviert und so die Neuorganisation der neuartigen Schaltkreise nach der Verletzung auf funktionell und physiologisch bedeutsame Weise fördert12, 13,14,15,16,17. scES nutzt die inhärente Funktionskapazität dieser systemischen Schaltkreise und ermöglicht es den autonomen Schaltkreisen, erhebliche Funktionsniveaus wiederherzustellen18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. Wir haben zuvor gezeigt, dass scES verwendet werden kann, um die lumbosakralen neuronalen Schaltkreise unterhalb des Verletzungsniveaus zu erweitern, das ausreicht, um Verbesserungen der Blasenfunktion zu verstärken21, die allein durch aktivitätsbasierte Erholungsinterventionen erzielt werden8,28. Teilweise bedingt durch die Nachfrage der Verbraucher sowie durch einen Paradigmenwechsel bei Rehabilitationsstrategien, die sich auf die Wiederherstellung der Funktion vor der Verletzung konzentrieren, besteht ein dringender Bedarf an einer therapeutischen Intervention, die darauf abzielt, die normale oder sogar teilweise LUT-Funktion wiederherzustellen. Der Behandlungsstandard, der eine anticholinerge Therapie und eine chronische Katheterisierung umfasst, weist eine hohe Abbruchrate29 bzw. ein erhöhtes Risiko auf, dass sich die Blasencompliance mit der Zeit verringert (Verweilkatheter)30. Beide Ansätze erfordern eine lebenslange Aufrechterhaltung und haben nachteilige Nebenwirkungen, die zu wiederkehrenden Erkrankungen und einer verminderten Lebensqualität führen31. Wichtig ist, dass kardiovaskuläre Komplikationen, die mit einer autonomen Dysregulation nach einer Rückenmarksverletzung einhergehen, die Fähigkeit zur Wiederherstellung der Blasenfunktion direkt beeinträchtigen. Zur Weiterentwicklung neuromodulatorischer Ansätze ist auch eine Weiterentwicklung der Stimulationsparameter sowie von Programmierstrategien und -protokollen zur Verbesserung der Blasenkontrolle und zur Steuerung von Interaktionen des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich.

Ähnlich wie scES können andere nicht-chirurgische Neuromodulationsansätze, wie etwa die transkutane Rückenmarkstimulation, durch die ausgewählte Platzierung der Elektroden entlang der Länge des Rückenmarks auf mehrere Systeme (motorische und autonome) abzielen32,33,34,35,36,37 ,38,39. Pilotstudien mit transkutaner Stimulation, die während der Urodynamik auf interspinöse Segmente von T11 und L1 angewendet wird, weisen auf Verbesserungen der Blasenspeicherung und -entleerung bei Personen mit motorisch/sensorischer vollständiger bis motorisch unvollständiger SCI hin32,39. Die transkutane Magnetstimulation ist ein weiterer nicht-invasiver Ansatz, der bei 16-wöchiger Anwendung über der Brust- und Lendenwirbelsäule eine willentliche Entleerung mit deutlich geringeren Restvolumina nach der Entleerung und einem geringeren Bedarf an täglicher Selbstkatheterisierung bei 5 Probanden mit motorischer vollständiger Rückenmarksverletzung ermöglichte40. Die transkutane Stimulation im Allgemeinen kann auch bei der Identifizierung derjenigen Personen wirksam sein, die auf die Stimulation des Rückenmarks reagieren, falls die Implantation eines Geräts eine zukünftige Option sein sollte, sowie beim Testen und Bestimmen der optimalen Wirbelsäulenpositionen für verschiedene autonome Funktionen. Aus klinischer Sicht wurden die Identifizierung derjenigen Personen, die potenziell von der Stimulation profitieren könnten, sowie die Erstellung klarer Richtlinien und Protokolle zur Optimierung und langfristigen Anpassung von Stimulationsparadigmen als entscheidende Bereiche für die Weiterentwicklung der Technologie identifiziert41. Im aktuellen Pilotversuch wurden die LUT-Funktion und die Blutdruckreaktionen auf die Blasendehnung im Rahmen einer gezielten scES-Mapping-Studie an einer ersten Kohorte von Personen (n = 7) untersucht. Es wurde festgestellt, dass entsprechend ausgewählte Stimulationsparameter, die durch scES-Blasenkartierung identifiziert wurden, lokale Wirbelsäulenreflexe modulieren, die sowohl für die Aufrechterhaltung der Harnkontinenz als auch für die Einleitung des Wasserlassens wichtig sind. Es wurde auch eine Kartierung der überlappenden Anordnung von 5–6–5 Paddles auf dem rekonstruierten 3D-Rückenmark jedes Teilnehmers durchgeführt, um die inhärente anatomische Variabilität der Wirbelsäule in Bezug auf die lumbosakrale Vergrößerung und die Position der Konusspitze bei allen Teilnehmern besser zu verstehen. Eine Finite-Elemente-Modellierung wurde durchgeführt, um die von bestimmten Blasenkohorten erzeugten Stromdichte- und Verteilungsmuster zu quantifizieren und die Rückenmarkspositionen zu identifizieren, die für die Modulation der Blasenspeicherung und -entleerung optimal sind. Die Selektivität und Tiefe für das Targeting neuronaler Strukturen durch scES sowie die Identifizierung der anatomischen Variabilität zwischen Individuen sind entscheidend für die Personalisierung neuromodulatorischer Strategien bei Lähmungen. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine gezielte scES-Blasenkartierung notwendig sei, um auf teilnehmerspezifische Wirbelsäulennetzwerke zuzugreifen und individuelle Fortschritte bei der Blasenkontinenz und den Miktionsreflexen zu fördern.

Die klinischen und demografischen Informationen für eingeschriebene Forschungsteilnehmer sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die in der Tabelle dargestellten Merkmale wurden ab dem Zeitpunkt ermittelt, zu dem sich jeder Teilnehmer für die Studie angemeldet hat. Das Alter der Teilnehmer lag zwischen 26 und 39 Jahren (32,1 ± 4,6), mit einem Verhältnis von 6:1 zwischen Männern und Frauen und einer durchschnittlichen Zeit seit der Verletzung von 9,1 ± 2,5 Jahren. Bei allen Teilnehmern wurde eine motorische vollständige Querschnittlähmung festgestellt, wobei der Verletzungsgrad zwischen C3 und T2 lag. Drei Teilnehmer verwalteten ihre Blase mit einem suprapubischen (SP) Katheter und vier Teilnehmer führten eine saubere intermittierende Katheterisierung (CIC) durch.

Die maximalen zystometrischen Kapazitätswerte und die entsprechenden Detrusor- und systolischen Blutdruckwerte, die ohne scES (offene Kreise) und während der Blasen-Compliance-scES-Mapping-Sitzungen (BC-scES) (geschlossene Kreise) erreicht wurden, sind für diejenigen, die CIC durchführen (Abb. 1A), und diejenigen, die SP verwenden, aufgetragen Katheter (Abb. 1B). Die Vorkartierung der Blasenergebnisse (offene Kreise) aus urodynamischen Tests in der CIC-Gruppe ergab eine durchschnittliche Blasenkapazität innerhalb normativer Bereiche gemäß ICS-Richtlinien (300–600 ml, optimale Bereiche im unteren rechten Quadranten)42. Allerdings lagen der durchschnittliche Detrusordruck und der systolische Blutdruck bei maximaler Belastung über den Normbereichen (40 cmH2O – Detrusordruck, obere Quadranten, d. h. 110–120 mmHg – Blutdruck, rechte Felder20,43). Die Blasenkapazitätswerte der SP-Gruppe lagen bei 2/3 der Teilnehmer unter den normativen Speicherwerten. Der maximale Detrusordruck und der systolische Blutdruck lagen bei allen drei Teilnehmern über den Normbereichen. BC-scES-Kartierung gezielter Parameter, die für beide Gruppen eine Kapazitätssteigerung förderten und gleichzeitig den maximalen Detrusordruck und die systolischen Blutdruckreaktionen auf die Blasendehnung reduzierten. Die Messtrends für jeden Teilnehmer werden mit den Ellipsen dargestellt.

Streudiagramme der Druck-Volumen-Messungen, die während der Urodynamik ohne scES (offene Kreise) und aus der Kartierung mit BC-scES (gefüllte Kreise) bei Teilnehmern mit intermittierender Katheterisierung (A), n = 4, und bei Teilnehmern mit suprapubischen Kathetern (B) erhalten wurden ), n = 3. Ellipsen zeigen das 95 %-Konfidenzintervall für jeden Teilnehmer nach Entfernung von Ausreißern. Vertikale und horizontale Linien geben normative Schwellenwerte für die minimale Blasenkapazität bzw. den maximalen Detrusordruck an. Die Blutdruckreaktionen bei maximaler Kapazität für jeden Teilnehmer werden neben jedem entsprechenden Druck-Volumen-Diagramm angezeigt, wobei die optimalen Bereiche zwischen 110 und 120 mmHg angestrebt werden und durch doppelte horizontale Linien gekennzeichnet sind. Beachten Sie die Verschiebung hin zu normativer Blasenkapazität, Blasendruck und/oder Blutdruck bei scES. BC-scES Blasencompliance Rückenmark Epiduralstimulation, cmH2O Zentimeter Wasser, ml Milliliter, mmHg Millimeter Quecksilbersäule.

Ein repräsentatives Beispiel für die Detrusordruck-Volumen-Beziehung, die Reaktionen der Schließmuskelelektromyographie (EMG) und den systolischen Blutdruck ohne scES und mit gezieltem BC-scES ist in Abb. 2A bzw. B dargestellt. Ohne scES zeigten die Detrusorreaktionen auf ein erhöhtes Blasenvolumen eine Instabilität, die durch einen starken und anhaltenden Anstieg des Detrusordrucks oder eine neurogene Detrusorüberaktivität gekennzeichnet war (Abb. 2A). Darüber hinaus stieg der Detrusordruck über die klinisch empfohlenen Schwellenwerte42 für die Blasenfüllung (> 10 cmH2O) und den Detrusorleckpunktdruck (> 40 cmH2O). Darüber hinaus kam es mit jeder Kontraktion ohne Blasenentleerung zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks, der erhöht und außerhalb des normativen Referenzbereichs (d. h. 110–120 mmHg20,43) blieb, was zum Stoppen der Blasenfüllung, zur Entfernung des Restvolumens usw. führte anschließende Rückkehr zu den vorgefüllten arteriellen Druckwerten. Eine solche Instabilität sowohl des systolischen Blutdrucks als auch des Detrusordrucks schränkt die Compliance der Blase ein, was sich in wiederholten Reflexkontraktionen zeigt, die zu Inkontinenz führen. Beachten Sie, dass der Blutdruck und die Herzfrequenz der Teilnehmer während des Tests sowie Anzeichen und Symptome einer autonomen Dysreflexie genau überwacht wurden. Es kam zu keinen Komplikationen durch erhöhte Blutdruckwerte während der Urodynamik. Nach der BC-scES-Kartierung wurde ein stabiler Detrusorfülldruck (< 10 cmH2O) mit erhöhtem Volumen erreicht, was für eine verbesserte Blasencompliance und eine erhöhte Sphinkter-EMG-Aktivierung zur Aufrechterhaltung der Harnkontinenz steht (Abb. 2B). Auch der systolische Blutdruck blieb bei optimalem BC-scES stabil (dh 110–120 mmHg).

Verbesserung der Blasencompliance durch gezielte scES-Parameter (BC-scES). (A) Beispiel für Detrusordruck (schwarz, oberes Feld) und Blasenkapazität (rot, oberes Feld), Schließmuskel-EMG (µV, mittleres Feld), Blutdruck (mmHg, schwarz, systolisch – obere Linie, diastolisch – untere Linie, unten). Panel) und Herzfrequenz (rot, unteres Panel) in Abwesenheit von scES bei einem Teilnehmer mit chronischem SCI (B24); Beachten Sie die Überaktivität des Detrusors mit Inkontinenz bei geringer Kapazität und einem gleichzeitigen Anstieg des systolischen Blutdrucks; (B) bei demselben Teilnehmer unter Verwendung von BC-scES und Parametern, die an die Blasencompliance angepasst wurden. Die Aufrechterhaltung der Blasencompliance (erhöhte Blasenkapazität ohne Änderung des Detrusordrucks als Reaktion auf die Blasenfüllung) war intensitätsabhängig (V, rosa Balken) und teilnehmerspezifisch. Elektroden: Kathoden = schwarz; Anoden = rot; inaktiv = weiß.

Optimale BC-scES-Parameter, die die Blasenkapazität verbesserten und gleichzeitig den maximalen Detrusordruck und die systolischen Blutdruckreaktionen auf die Blasendehnung reduzierten, wurden zwischen den Teilnehmern im Vergleich zu Ergebnissen ohne scES verglichen (Abb. 3A–F). Die Nachkartierung optimaler BC-scES-Parameter in der CIC-Gruppe führte zu signifikanten Verbesserungen (Reduktion) des maximalen Detrusordrucks (p = 0,0007) und der maximalen systolischen Blutdruckwerte (p = 0,043) im Vergleich zu keinem scES (Abb. 3B, C). . Die Nachkartierung optimaler BC-scES-Parameter in der SP-Gruppe führte zu einer signifikanten Verringerung des Detrusordrucks im Vergleich zu keinem scES (p = 0,0315) (Abb. 3E). Die prozentuale Veränderung in jedem Ergebnis für beide Gruppen finden Sie in Tabelle 2. Beachten Sie, dass die effektiven BC-scES-Parameter nicht immer aus der letzten Mapping-Sitzung stammten. Bei allen Teilnehmern wurden Verbesserungen des Detrusordrucks mit Hochfrequenzkonfigurationen (dh > 60 Hz) erzielt.

Vergleich der Blasenkapazität, des Detrusordrucks und des systolischen Blutdrucks ohne scES im Vergleich zu optimierten BC-scES-Parametern für Teilnehmer mit intermittierender Katheterisierung, n = 4 (A–C); und Teilnehmer mit einem suprapubischen Katheter, n = 3 (D–F). Die BC-scES-Kartierung verbesserte (reduzierte) den Detrusordruck und den systolischen Blutdruck bei maximaler Kapazität bei Patienten mit intermittierender Katheterisierung und Detrusordruck in der suprapubischen Gruppe erheblich.

Die anschließende Kartierung der Blasenentleerungsinitiierung (BV-scES) wurde während der Füllzystometrie bei 80 % des Leckstellenvolumens ausgewertet. Ohne scES konnte bei keinem der Teilnehmer eine Blasenentleerung erreicht werden. Eine beispielhafte Zystometrieaufzeichnung des Entleerungsversuchs ohne scES ist in Abb. 4A dargestellt. Die Einleitung der Blasenentleerung mit scES wurde bei den Teilnehmern erreicht, wenn der Zeitpunkt auf die Absicht und den Wunsch zur Blasenentleerung abgestimmt war, mit dem Gefühl (direkt oder indirekt) der Blasenfülle (Beispiel, Abb. 4B), was die Erzeugung einer Detrusorkontraktion und gleichzeitige Entspannung der Blase demonstrierte Schließmuskel beim Wasserlassen. Beachten Sie, dass der Intensitätsanstieg mit der Empfindung und dem Bericht des Teilnehmers über den Harndrang abgestimmt war. Wichtig ist, dass die Entleerung zeitlich kurz vor Beginn des Versuchs erfolgt, wodurch eine Detrusorkontraktion ausgehend von einer Niedrigdruck-Grundlinie und anschließende Rückkehr zur Grundlinie nach der Entleerung erzeugt wird. Effektive BV-scES-Parameter reichten aus, um die Einleitung der Entleerung mit unterschiedlichem Grad an Entleerungseffizienz zu erzeugen (Abb. 4C). Unterschiede in der Blasenentleerungseffizienz resultierten aus unwillkürlichen reflexartigen Blasenkontraktionen (Karten 1–4) im Vergleich zu dem Zeitpunkt, an dem der Beginn der Blasenentleerung zeitlich auf das Gefühl der Blasenfülle und den Harndrang der Teilnehmer abgestimmt war (Karten 5–9). Die BV-scES-Kartierung identifizierte Konfigurationen, die frequenzabhängig waren und sich von BC-scES unterschieden, wobei bei 6/7 Teilnehmern die Blasenentleerung bei niedrigen Frequenzen zwischen 25 und 30 Hz begann.

Verbesserung der Fähigkeit, die Blasenentleerung durch gezielte BV-scES einzuleiten. Beispiel für Detrusordruck (oberes Feld) und Schließmuskel-EMG (µv, unteres Feld) in Abwesenheit von scES (A) bei einer Person mit chronischem SCI (B07) (Leck: 0 ml; Kapazität: 622 ml); (B) Repräsentative Zystometrie-Aufzeichnung bei derselben Person unter Verwendung von BV-scES und Parametern, die für die Entleerungsinitiierung angepasst wurden (VE: 51,2 %, Kapazität: 496 ml); Der Beginn der Blasenentleerung war intensitätsabhängig (rosa Balken) und teilnehmerspezifisch. Beachten Sie den Anstieg des Detrusordrucks, der mit der Entspannung der EMG-Aktivität des Schließmuskels und einer Rückkehr des Detrusordrucks zum Ausgangswert einhergeht. (C) Effektive und nicht effektive BV-scES-Parameter zur Förderung der willentlichen Entleerung während Urodynamik-Mapping-Sitzungen für B07. Die Auslösung einer Lücke erfolgte nur bei Vorhandensein optimierter BV-scES. Reflexlecks werden als unfreiwillig angezeigt. Hellgrau zeigt die Entleerungseffizienz (VE) für ein einzelnes Leck/eine einzelne Entleerung an, und dunkelgrau zeigt die gesamte Entleerungseffizienz für eine Kartierungssitzung an, bei der mehrere Entleerungsversuche möglich waren. Die Kartierungssitzungen lagen etwa eine Woche auseinander. VE = [Ungültiger Betrag/Ungültiger Betrag + Restbetrag] × 100; Elektroden in B: Kathoden = schwarz; Anoden = rot; inaktiv = weiß.

Die maximale Menge an elektrischer Ladung pro Sekunde, die an das Rückenmark abgegeben wird, und die entsprechenden Werte, die durch effektive BC-scES- und BV-scES-Parameter angestrebt werden (für Teilnehmer mit verfügbaren hochauflösenden MRT-Daten), sind in Abb. 5A bzw. B dargestellt. Die Aktivierung der rostralen (Rückenmarksebene L1) bis zur mittleren Lumbosakralvergrößerung (Rückenmarksebene L3–L4) überlappte sich bei 4/5 Teilnehmern, die wirksames BC-scES verwendeten, während die Aktivierung des kaudalen (sakralen) Bereichs der lumbosakralen Vergrößerung wirksam war für Blasencompliance für 1 Teilnehmer (Abb. 5A). Die Aktivierung der kaudalen Region der lumbosakralen Vergrößerung (Rückenmarksebenen L4–S1) mithilfe von BV-scES überlappte sich bei 4/5 Teilnehmern (Abb. 5B). Für einen Hohlraumeffekt war im Vergleich zu einem Speichereffekt weniger Ladung erforderlich. Ein Beispiel eines MRT-basierten 3D-Modells des Rückenmarks an der lumbosakralen Vergrößerung für Teilnehmer B21 und die Position des scES-Paddel-Arrays in Bezug auf das Rückenmark ist in Abb. 5C dargestellt, wo die Verteilung der Stromdichte auf das Rückenmark abzielt kaudaler Bereich der lumbosakralen Erweiterung.

Heatmap-Diagramme des prozentualen Anteils der über jedes Segment abgegebenen elektrischen Gesamtladung, die zu den besten Ergebnissen bei der Blasenspeicherung (A) und der Blasenentleerung (B) für jedes Individuum führte (x-Achse) und die Bereiche des Rückenmarks, die direkt angegriffen wurden die Stimulation (y-Achse) sowie die entsprechenden Kartenkonfigurationen (schwarz – Kathoden; rot – Anoden) und Stimulationsparameter; (C) Beispiel eines MRT-basierten 3D-Modells des Rückenmarks bei lumbosakraler Vergrößerung und Lage der scES-Paddelelektrode in Bezug auf die Rückenmarksebene. Die Verteilung der elektrischen Stromdichte wird mit einer Heatmap hervorgehoben. Simulationen werden mit der Sim4Life-Plattform durchgeführt. BC Blasencompliance, BV Blasenentleerung, L lumbal, S sakral, scES Rückenmark epidurale Stimulation, T thorakal.

Die aktuelle Studie untersuchte die Auswirkungen von scES auf die Blasenfunktion durch gezielte Kartierung während der Füllzystometrie. Die Platzierung der Elektroden und die Richtung/Ausmaß der Stromausbreitung auf dem Rückenmark, auf die die scES-Blasenkohorten abzielten, wurden ebenfalls mithilfe hochauflösender MRT und Computermodellierung durchgeführt, um die neuroanatomischen Regionen besser zu verstehen, die für die Vermittlung von Verbesserungen der LUT-Funktion verantwortlich sind. Bei den Personen mit verfügbarer hochauflösender MRT (n = 5) war die Neuromodulation der Blasencompliance vor allem dann wirksam, wenn scES auf die Rückenmarksregionen L3–L4 abzielte, während die Einleitung der Blasenentleerung in den kaudalen Regionen des lumbosakralen Rückenmarks (L4–S1) verstärkt war ). Lagerungs- und Entleerungseffekte waren frequenzabhängig, wobei hochfrequente Kohorten die Blasencompliance vermittelten und niederfrequente Kohorten die Entleerungsinitiierung vermittelten. Die Auswahl der Intensität für Lagerung und Entleerung war individuell.

In mehreren Studien wurde gezeigt, dass eine epidurale Stimulation, die auf das lumbosakrale Rückenmark abzielt, die Blasenfunktion bei Menschen mit chronischem Querschnittlähmung verbessert, selbst wenn die Stimulation nicht direkt für die Blasenfunktion optimiert wurde21,22,25,26,44. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass die LUT-Funktion von einem kombinierten aktivitätsbasierten Erholungstraining mit scES profitiert, das entweder auf Schritt/Stehen und kardiovaskuläre/willkürliche Bewegung ausgerichtet ist21. Während scES nicht direkt für die Blasenfunktion konfiguriert war und auch die Stimulation während der Zystometrie nicht „eingeschaltet“ war, könnte die Optimierung des Erregbarkeitszustands der menschlichen Wirbelsäulenschaltkreise mit scES und durch die Integration geeigneter sensorischer Informationen in aufgabenspezifisches Training zu einer Verbesserung geführt haben Anpassungen der Detrusoraktivität und der reziproken somatischen Erleichterung des Schließmuskels. Allerdings stabilisierte sich der Blutdruck als Reaktion auf die Blasendehnung nicht vollständig. Hier zeigen wir, dass scES, die auf die Blasencompliance abzielen, auch den systolischen Blutdruck während der Zystometrie innerhalb normativer Bereiche hielten, was wahrscheinlich auf die Unterdrückung der Detrusorüberaktivität bei größeren Speichervolumina zurückzuführen ist.

Die Bewertung der urodynamischen Parameter während der BC-scES-Kartierung ergab Verbesserungen beim Detrusor-Fülldruck und der Aufrechterhaltung der EMG-Aktivität des tonischen Schließmuskels, was zu einer verbesserten Blasencompliance und einer Stabilisierung des systolischen Blutdrucks führte, die im oberen bis mittleren Lendenbereich am effektivsten war, mit L3– L4-Segmente scheinen eine Schlüsselregion zu sein. Die Aktivität des Detrusormuskels und des äußeren Harnröhrensphinkters (EUS) kann durch neuronale Schaltkreise im Rückenmark sowie von supraspinalen Zentren aus koordiniert und moduliert werden45. Präklinische Untersuchungen an Nagetieren legen Hinweise auf ein lumbales Koordinationszentrum in den Wirbelsäulensegmenten L3–L4 nahe, das zur Entstehung von EUS-Berstungen und Detrusor-Schließmuskel-Koordination nach SCI beiträgt46,47. In ähnlicher Weise wurden Neuronen, die an der Vermittlung des Ejakulationsreflexes beteiligt sind, der periurethrale Muskeln betrifft, die für die Schließmuskelkoordination und den anterograden Samenvortrieb wichtig sind, in den Wirbelsäulensegmenten L3–L4 bei Ratten48 und in L3–L5 beim Menschen49 identifiziert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivierung der dorsalen Oberfläche des Rückenmarks durch Stimulation an L3 bei Nagetieren die Überaktivität des Detrusors reduziert50 und die EUS-Aktivität wirksam moduliert, wodurch der Harnröhrenwiderstand verringert und die Entleerung gefördert wird51,52.

Die Aktivierung des rostralen Arrays, das auf die oberen lumbalen sympathischen (L1–L2) Regionen des Rückenmarks abzielt, kann auch dazu beitragen, die Harnspeicherung zu erleichtern, niedrige intravesikale Drücke zu fördern und den Detrusormuskel während der Blasenfüllung zu entspannen. Da die Blase ein größeres Volumen aufnimmt, initiiert die Aktivierung afferenter Fasern einen intersegmentalen spinalen Reflexweg vom Sakralmark zum thorakolumbalen sympathischen Neuron, der die Kontraktion des inneren Harnröhrensphinkters stimuliert und die Blasenaktivität hemmt53. Der Speichereffekt wird verstärkt, da die intrinsische Viskoelastizität des Detrusormuskels es der Blasenwand ermöglicht, das zunehmende Volumen aufzunehmen, während der parasympathische Weg in Ruhe bleibt54.

Bei einem Teilnehmer (A96) wurde durch die Stimulation am Konus ein positiver Speichereffekt erzielt. Somatoviszerale Sakralreflexe, die nach einer suprasakralen Querschnittlähmung intakt bleiben, können effektiv zur Neuromodulation der Blasenfunktion eingesetzt werden. Eine stimulationsinduzierte Aktivierung pudenduser Afferenzen, die auf sympathische und parasympathische Bahnen projizieren, kann zu einer Hemmung des Detrusormuskels, einer Unterdrückung von Überaktivität und einer gleichzeitigen Erregung der Schließmuskeln führen, was zu einer koordinierten Speicherreaktion führt55. Tatsächlich haben zahlreiche Studien an Menschen mit Querschnittlähmung gezeigt, dass die Stimulation von Ästen des Pudendusnervs die Blasenhyperreflexie unterdrückt, das Auftreten von Inkontinenz verringert und die Blasenkapazität verbessert56,57,58,59,60,61. Ähnlich den Mechanismen, die bei der Schmerzkontrolle durch Rückenmarksstimulation beteiligt sind62,63, antidrome Erleichterung somatischer Fasern zur Förderung einer Schließmuskelschutzreaktion sowie orthodrome Aktivierung aufsteigender sensorischer Rückenmarksfasern zu den oberen und mittleren Lendensegmenten, einschließlich interneuronaler Segmentverbindungen, kann zum Speichereffekt bei scES an distalen Segmenten beitragen.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie erweitern auch den Umfang unserer früheren Untersuchungen, in denen wir scES-Parameter identifiziert haben, die die Effizienz der reflexiven Leere22 nach einer motorischen vollständigen Rückenmarksverletzung verbesserten. In ähnlicher Weise identifizierten wir niederfrequente BV-scES-Parameter, die zur Steigerung der Blasenentleerungsabsicht verwendet wurden und durch das Gefühl der Blasenfülle bei 80 % des Leckstellenvolumens gesteuert wurden. Jeder Teilnehmer war in der Lage, in Anwesenheit von scES die Blasenentleerung einzuleiten. Lumbosakrales BV-scES kann verwendet werden, um es dem Rückenmark unterhalb der Verletzungsebene zu ermöglichen, afferente sensorische Informationen aus der Blase zusammen mit Restsignalen vom pontinen Miktionszentrum effizient zu integrieren, um hemmende Eingaben in sympathische und somatische Regionen der Blase zu erzeugen Rückenmark64. Die Einleitung der Blasenentleerung war am effektivsten an den kaudalen Segmenten des Rückenmarks, wo lokale Wirbelsäulenreflexe, die an der Schließmuskelkoordination beteiligt sind, moduliert werden konnten, um den Schließmuskel während der Intention zu dekomprimieren und bei ausreichendem Blasenvolumen gleichzeitig die parasympathische Aktivierung des Detrusormuskels zu erleichtern65. Bei Entleerungsversuchen kann ein Anstieg des intraabdominalen Drucks (indirekt über den Rektalkatheter während der Urodynamik gemessen) bei der Dekompression des Harnröhrenwiderstands am Blasenhals und der proximalen Harnröhre helfen, um die Entleerung einzuleiten. Es ist wichtig zu beachten, dass der Beginn der Harnentleerung mit einem niedrigen Detrusordruck begann und der Detrusordruck während der Entleerungsversuche zwar anstieg und ausreichte, um den von den Harnröhrensphinktern erzeugten Druck zu überwinden, dieser jedoch nicht anhielt, was zu einem vesikoureteralen Reflux führen konnte. Während der Schwerpunkt dieser Studie auf der Einleitung der Blasenentleerung lag, zielen zukünftige Arbeiten auf die Implementierung eines BV-scES-Trainings ab, um die Effizienz der Blasenentleerung zu verbessern. Auch wenn die Hemmung der EUS-Aktivität während der Miktion teilweise von supraspinalen Mechanismen abhängt, wird das Entleeren, sobald der Urin durch die Harnröhre fließt, durch einen Harnröhren-zu-Blasen-Reflex und einen erhöhten efferenten erregenden Abfluss zur Blase über Beckennerven erleichtert66. Durch das BV-scES-Training können diese lokalen Schaltkreise gestärkt werden.

Darüber hinaus kann scES, wie unsere Ergebnisse zeigen, synergetisch für mehrere Systeme von Nutzen sein. Darrow et al. zeigten, dass die Anwendung von motorischem scES anschließend zu von Teilnehmern berichteten Verbesserungen bei der Blasen- und Darmkontrolle, der Sexualfunktion und den kardiovaskulären Reaktionen auf orthostatische Herausforderungen führte, obwohl keine scES-Kartierung für die verschiedenen autonomen Systeme durchgeführt wurde26. In ähnlicher Weise haben Walter et al. zeigten eine akute Neuromodulation des Detrusordrucks und der Sphinkter-EMG-Aktivität mit einer vom Teilnehmer berichteten Verkürzung der Darmentleerungszeit25. In Bestätigung unserer Ergebnisse wurde auch zwischen 30 und 40 Hz eine ausreichende Erzeugung von Detrusordruck erzeugt25. Es ist zu beachten, dass die systematische Kartierung des Zielsystems wichtig ist, um zu verstehen, wie die aktuelle Physiologie neuromoduliert werden kann, um etwaige Off-Target-Effekte zu berücksichtigen und um festzustellen, ob im Laufe der Zeit eine Anpassung der Parameter erforderlich ist. Beispielsweise zeigte ein Fallbericht, dass scES, das für die motorische Funktion optimiert war, bei einer Person keinen Nutzen für die Blasenfunktion hatte67.

Die Herz-Kreislauf-Funktion ist ein weiteres synergistisch beeinflusstes System. Kardiovaskuläre Dysfunktion nach SCI, wie z. B. autonome Dysreflexie, die Berichten zufolge bis zu 40 Mal am Tag68 bei anfälligen Personen auftritt (hauptsächlich SCI über T6), wobei neurogene Detrusorüberaktivität einer der Hauptauslöser ist69. Wir und andere haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Instabilität als Reaktion auf die Blasenfüllung nach SCI weit verbreitet ist und auch bei Personen mit Verletzungen unterhalb von T6 auftritt, da sich der sympathische Ausfluss bis L221,70,71 erstreckt. Die Fähigkeit, die Blasenfunktion wiederherzustellen, beispielsweise die Blasenkapazität zu erhöhen, die Detrusorinstabilität zu minimieren und den Blasendruck und die Blasenentleerung zu verbessern, wird durch solche starken Blutdruckschwankungen eingeschränkt. Die Regulierung des Blutdrucks bei Patienten mit Querschnittlähmung stellt eine Herausforderung dar und wird durch die derzeitigen Methoden zur Überwachung der Blasenfunktion erschwert, die sich auf Tests ausschließlich in einem klinischen Urodynamiklabor beschränken. Die extreme Dysregulation der Herz-Kreislauf- und Blasenfunktion unterstreicht die Bedeutung der Behandlung dieser vielschichtigen autonomen Komplikationen.

Das Verständnis der Parameter von Stimulations- und Programmierstrategien stellt einen wichtigen und notwendigen Schritt zur Weiterentwicklung der Neuromodulation dar, die auf die Verbesserung der autonomen Funktion nach SCI abzielt. Neuroimaging und bildbasierte Computermodellierung des Rückenmarks, der Nervenwurzeln und des umgebenden Gewebes können die Ergebnisse für stimulationsbasierte Interventionen wie scES optimieren. Unsere aktuelle Studie hat gezeigt, dass die Maximierung der Abdeckung des erregbaren Gewebes durch elektrische Stimulation auf relevanten Ebenen des Rückenmarks die funktionellen Ergebnisse verbessern kann72. Auch die Länge des Rückenmarks und die Lage der Rückenmarkssegmente im Verhältnis zu den Wirbeln, insbesondere bei lumbosakraler Vergrößerung, variieren von Person zu Person, wobei die Lage der Konusspitze zwischen T12 und L2 liegt. Daher könnte es oft unzureichend sein, sich bei der Stimulation bestimmter Rückenmarksregionen nur auf die Wirbelebenen zu verlassen und nicht zu den bestmöglichen Ergebnissen zu führen, was das Verständnis des Wirkmechanismus der elektrischen Stimulation als Neuromodulationsintervention einschränkt. Die Unterschiede im Aktivierungsgrad des Rückenmarks zwischen den Teilnehmern können auch auf die Höhe zurückzuführen sein, auf der das Elektrodenarray platziert wurde, und auf das verfügbare Gewebe, das für scES zugänglich ist. Es ist auch nicht bekannt, ob ein Training mit Parametern, die speziell zur Modulation der Harnkontinenz und -entleerung konfiguriert sind, notwendig ist, um einen maximalen Nutzen für die Blasenfunktion zu erzielen.

Da es sich bei scES um ein invasiveres chirurgisches Implantationsverfahren handelt, das seinen Anwendungsbereich einschränkt, können andere, weniger invasive Ansätze, die kutan oder perkutan platzierte Elektroden verwenden, die entweder auf Rückenmarkssegmente oder periphere Nerven zielen, neuromodulatorische Ansätze für die Blasenfunktion bei Rückenmarksverletzungen erweitern. In mehreren klinischen Studien wurde gezeigt, dass die selektive elektrische Stimulation der Genitalnerven (Äste des Nervus pudendus), die in der Klinik oder zu Hause eingesetzt werden kann, die Harnkontinenz verbessert56,59,60,73,74,75,76, 77,78. Ähnlich wie bei den Ergebnissen der aktuellen scES-Studie können die Stimulationsamplituden an die vom Teilnehmer gemeldeten Empfindungen (z. B. Dringlichkeit) angepasst werden, um die Kontinenz weiter aufrechtzuerhalten76. Weitere Ähnlichkeiten im Zusammenhang mit der Frequenzauswahl in klinischen und präklinischen Studien weisen darauf hin, dass ein optimaler Bereich für die Aktivierung des Miktionsreflexes zur Förderung einer Blasenentleerungsreaktion (Erhöhung des Detrusordrucks und gleichzeitige EMG-Entspannung des Schließmuskels) zwischen 20 und 40 Hz liegt, was von der Frequenz abhängig ist Zustand der Blase mit ausreichendem intravesikalem Flüssigkeitsvolumen22,79,80,81,82,83. Ein möglicher Mechanismus für eine frequenzabhängige Reaktion ähnelt dem, der für unterschiedliche motorische Leistungsverhalten vorgeschlagen wurde (rhythmische, schrittartige Bewegungen der unteren Gliedmaßen16,84 oder anhaltende Streckung der unteren Gliedmaßen85), was das Konzept unterstützt, dass koexistierende Signalwege entsprechend unterschiedlich moduliert werden können zum „Zentralzustand“ des Rückenmarks86. Es ist wichtig zu beachten, dass mögliche Unterschiede bei der optimalen Frequenzauswahl zwischen Studien auf Gewebeunterschiede im Zusammenhang mit der Aktivierung des spinalen Netzwerks gegenüber der selektiven Stimulation von Nervenfasern und dem Verhältnis der Aktionspotentialleitungsgeschwindigkeiten (zentrales vs. peripheres Nervensystem) zurückzuführen sein können. Während sich die Frequenzbereiche von peripher-zu-zentral-basierten Stimulationsansätzen unterscheiden können, erfolgen die primären Stimulationseffekte wahrscheinlich durch die Modulation der intakten Wirbelsäulenschaltkreise unterhalb der Verletzungsebene und des relativen physiologischen Zustands der Blase mit der Möglichkeit einer absteigenden Eingabe von supraspinale Zentren.

Während es bei scES-Kartierungsansätzen wichtig ist, die anatomische Variabilität zwischen den Teilnehmern zu berücksichtigen, ist der Umfang der im Labor durchgeführten Tests und Optimierungen im klinischen Umfeld wahrscheinlich nicht durchführbar. Bei der Entscheidungsfindung bei scES für die Blase sollte die Überwachung der Echtzeitreaktionen sowohl des inneren (Druck, cmH2O) als auch des äußeren Harnröhrensphinkters (EMG, µV – beachten Sie, dass aus Machbarkeitsgründen der äußere Analsphinkter als klinisches Korrelat verwendet wird) berücksichtigt werden Isolieren Sie die Anfangsparameter für Kontinenz und Blasenentleerung. Angesichts der viskoelastischen Eigenschaften des Detrusors und der Anpassung an das Füllvolumen ist die Registrierung einer unmittelbaren Reaktion des Blasendrucks auf scES eine Herausforderung. Darüber hinaus kann die Elektrodensteuerung verwendet werden, um scES anzutreiben, um entweder einen Speichereffekt zu verstärken oder einen Void-Effekt zu fördern, da eine präzise Platzierung der Paddelanordnung relativ zum sakralen Miktionszentrum aufgrund inhärenter Einschränkungen des Elektrodendesigns bei der Erzielung einer vollständigen Lendenwirbelsäule schwierig sein kann und Abdeckung des Kreuzbandes.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen, dass scES verwendet werden kann, um gleichzeitig und sicher die Harnkontinenz und die Einleitung des Wasserlassens zu modulieren und gleichzeitig die mit der Dehnung verbundene Dysregulation des Blutdrucks zu bewältigen. Wichtig ist, dass diese ersten Ergebnisse die komplexe Dynamik und das Zusammenspiel zwischen sympathischen und parasympathischen Schaltkreisen offenbaren, die im Rückenmark unterhalb der SCI-Ebene integriert und reguliert werden. Dieser spinale Schaltkreis wird durch afferente Eingaben angetrieben und durch scES moduliert, um den Zustand der Blase und die damit verbundenen systemischen Blutdruckreaktionen effektiv zu optimieren. Angesichts der Ergebnisse der nichtigen Absicht ist es auch wahrscheinlich, dass scES die Leitungseigenschaften verbleibender beschädigter oder nicht funktionsfähiger, aber anatomisch intakter langer aufsteigender/absteigender Axone verbessert, die über das verletzte Segment der Wirbelsäule verlaufen. Auf diese Weise können scES, die auf lumbosakrale spinale neuronale Netzwerke wirken, eine Steigerung der gesamten autonomen Regulation fördern, die ausreicht, um mit geeigneten sensorischen Reizen (z. B. durch Blasendehnung) zu interagieren, und absteigende supraspinale Resteingaben (z. B. die Absicht zur Entleerung) zu aktivieren, um eine kontinuierliche Beteiligung zu ermöglichen solcher Netzwerke, um die Ziel-Compliance der Blase aufrechtzuerhalten, eine bedarfsgesteuerte Entleerung einzuleiten und kardiovaskuläre Parameter während der Lagerung und Entleerung zu regulieren. Derzeit laufende Studien evaluieren die Integration von BC-scES und BV-scES im häuslichen Umfeld, um den natürlichen Übergang von der Lagerung zur Entleerung zu verstehen.

Wie im Abschnitt „Ergebnisse“ erwähnt, erhielten zwei Teilnehmer keine hochauflösende MR-Bildgebung mit unserem etablierten Bildgebungsprotokoll, das die lumbosakrale Vergrößerung hervorhebt, was die Erstellung eines 3D-Modells des Rückenmarks und nachfolgende scES-Simulationen unmöglich machte. Anatomische Unterschiede in der Größe (Länge, Fläche, Volumen) des lumbosakralen Rückenmarks zwischen einzelnen Personen können auch zu unterschiedlichen Wirkmechanismen von scES führen. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits in Studien zum Einsatz der Rückenmarksstimulation bei Schmerzen berichtet87,88. Dieselben Elektrodenkombinationen können aufgrund der Aktivierung unterschiedlicher Rückenmarksregionen und Rückenmarksnetzwerke bei einzelnen Individuen unterschiedliche neurophysiologische Ergebnisse ermöglichen. Wichtig ist, dass Ausmaß, Schwere, Mechanismus der Verletzung, Anzahl der verbleibenden Fasern sowie klinische und demografische Faktoren auch die neuromodulatorischen Wirkungen der Rückenmarkstimulation beeinflussen können.

Sieben Personen (32,1 ± 4,6 Jahre alt; 6:1, männlich:weiblich) mit motorischer vollständiger Querschnittlähmung (C3-T2) nahmen an einer an der University of Louisville durchgeführten Forschungsstudie teil, in der die Auswirkungen von scES untersucht wurden, die direkt auf die Verbesserung der Blasenspeicherung abzielen Entleerung (Institutional Review Board #17.1024, NCT03452007, Task and Physiological Specific Stimulation for Recovery of Function after Severe Spinal Cord Injury: Functional Mapping with Lumbosacral Epidural Stimulation for Restoration of Bladder Function after Spinal Cord Injury) zwischen den Jahren 2018–2021. Im Rahmen einer anderen Studie, die am Frazier Rehabilitation Institute durchgeführt wurde, wurde den Teilnehmern bereits chirurgisch ein 16-Elektroden-Array (5–6–5 Specify, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) auf der Wirbelhöhe T11–L1 über den Rückenmarkssegmenten L1 implantiert –S1 wie zuvor beschrieben13,15. Die Elektrodenleitung wurde subkutan getunnelt und mit dem ventral im Bauch platzierten Impulsgenerator (RestoreADVANCED (B21, B23) oder Intellis (A101, A96, A68, B24, B07), Medtronic, Minneapolis, MN) verbunden. Alle Forschungsteilnehmer waren zum Zeitpunkt der scES-Implantation über 21 Jahre alt und erfüllten die folgenden Einschlusskriterien: nicht fortschreitende Querschnittlähmung am Hals- und oberen Brustwirbelsäulenmark, AIS A oder B und mindestens 2 Jahre nach der Verletzung mit Nr Erkrankungen, die zum Zeitpunkt der Implantation nichts mit SCI zu tun hatten. Der anfängliche Zeitrahmen für die Aufnahme in diese Studie nach einer Implantation betrug 3,3 ± 2,8 Jahre. Alle Forschungsteilnehmer gaben eine schriftliche, informierte Einwilligung und die Forschung wurde vom Institutional Review Board der University of Louisville genehmigt. Alle Untersuchungen wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Die Teilnehmer erhielten vor der Studienteilnahme eine klinische Bewertung, um den motorischen und sensorischen Status zu beurteilen. Zwei Kliniker führten unabhängig voneinander die International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury89,90 durch, um die Verletzungen der Teilnehmer anhand der ASIA (American Spinal Injury Association) Impairment Scale (AIS) zu klassifizieren. Eine körperliche Untersuchung und eine Ultraschalluntersuchung der Blase/Niere wurden vom Studienarzt bzw. Studienurologen zur medizinischen Freigabe durchgeführt, um die Sicherheit der Teilnahme anhand der folgenden Einschlusskriterien zu gewährleisten: (1) stabiler medizinischer Zustand; (2) keine schmerzhafte Muskel-Skelett-Dysfunktion, nicht verheilte Fraktur, Kontraktur, Druckgeschwür oder Harnwegsinfektion, die das Training beeinträchtigen könnte; (3) keine unbehandelten psychiatrischen Störungen oder anhaltender Drogenmissbrauch; (4) eindeutige Hinweise darauf, dass die Phase des Wirbelsäulenschocks aufgrund des Vorhandenseins von Muskeltonus, tiefen Sehnenreflexen oder Muskelkrämpfen abgeschlossen ist und aus der stationären Standardrehabilitation entlassen wird; (5) nicht-progressiver suprasakraler SCI; (6) Blasenfunktionsstörung als Folge einer Rückenmarksverletzung; und (7) Epiduralstimulator, implantiert am lumbosakralen Rückenmark. Keiner der Teilnehmer hatte jemals Botox-Injektionen zur Behandlung von Blasenfunktionsstörungen erhalten und alle Teilnehmer nahmen keine Medikamente gegen Spastik (z. B. Baclofen) ein. Keiner der Teilnehmer änderte während der Studie seine Methode der Blasenentleerung.

Alle Daten stammen aus standardmäßigen urodynamischen Auswertungen mit Empfehlungen der International Continence Society42. Unter Verwendung des Aquarius® LT-Systems (Laborie, Williston, VT) wurde die Zystometrie in sitzender Position über einen Einzelsensor-Zweikanalkatheter (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT) durchgeführt die kontinuierliche Befüllung mit steriler, körperwarmer Kochsalzlösung (37 °C) mit einer festen Geschwindigkeit von 10 ml/min, was der physiologischen Befüllung besser entspricht. Der Bauchdruck wurde über einen Rektalkatheter (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT) gemessen. Das Beckenboden-EMG (Neotrode II, Laborie, Williston, VT) wurde mithilfe von EMG-Oberflächenelektroden aufgezeichnet und ein Erdungspad wurde auf einem knöchernen Vorsprung, normalerweise der Hüfte oder dem Knie, platziert. Beachten Sie, dass zur Unterscheidung zwischen einer isolierten EMG-Aktivierung des intramuskulären quergestreiften Schließmuskels der Harnröhre und einer allgemeinen Muskelaktivierung des Beckenbodens ein intramurales Nadelelektroden-EMG erforderlich ist. Angesichts der ethischen Bedenken bei der wiederholten Platzierung von Nadelelektroden werden Oberflächenelektroden jedoch in der täglichen klinischen Praxis konsequent als etablierte Methode zur Diagnose von Funktionsstörungen der unteren Harnwege eingesetzt91. Der Detrusordruck wurde berechnet, indem der intraabdominale Druck vom intravesikalen Druck abgezogen wurde. Die Forschungsteilnehmer wurden gebeten zu husten, um die Katheterpositionen zu überprüfen. Vor Beginn der Befüllung wurde die scES-Amplitude leicht erhöht, um den ursprünglichen Zielort zu isolieren (Beckenboden, Blase, Bauchregion im Vergleich zu Beinen, Füßen – Einzelheiten siehe Abschnitt „Blasenkartierung“ weiter unten). Während der Füllphase des Experiments wurden die Teilnehmer angewiesen, Blasenempfindungen (erste Empfindung) mitzuteilen; Harndrang (erster Harndrang); und das starke Verlangen zu entleeren und das Gefühl, dass die Entleerung/das Entleeren nicht hinausgezögert werden kann (maximale Kapazität). Da viele SCI-Teilnehmer unter einem Verlust des Blasengefühls leiden könnten, wurden auch indirekte Empfindungen verwendet. Das infundierte Wasservolumen und der Blasendruck wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Es wurden auch ungehemmte Blasenkontraktionen festgestellt. Blutdruck (BP) und Herzfrequenz (HF) wurden aus der Arteria brachialis ermittelt und während der gesamten urodynamischen Sitzung mit oszillometrischer Technik (Carescape V100, GE Healthcare, Milwaukee, WI) gemessen. Vor dem urodynamischen Test wurden Grundblutdruckaufzeichnungen in Rücken- und Sitzposition durchgeführt. Alle Anzeichen und selbstberichteten Symptome einer autonomen Dysreflexie wurden während des Tests dokumentiert und beobachtet. Das Füllen der Blase wurde gestoppt und die Blase entleert, wenn eine der folgenden Bedingungen beobachtet wurde: (1) spontaner Urinverlust, (2) Füllung ≥ 600 ml oder Erreichen der maximalen Blasenkapazität, erkennbar an einem Anstieg der Compliance-Kurve, (3) hoher anhaltender intravesikaler Druck ≥ 40 cmH2O oder (4) autonome Dysreflexie, nachgewiesen durch eine anhaltende systolische Blutdruckaufzeichnung von ≥ 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert und/oder unerträgliche Symptome. Es wurde eine Blutdruckaufzeichnung nach der Befüllung erfasst, um sicherzustellen, dass die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurückgingen.

Während der Entleerungsphase folgte nach dem Stoppen der Infusionspumpe (bei etwa 80 % des Leckstellenvolumens) der Befehl „Entleerungserlaubnis“. Der Detrusordruck wurde während des Entleerungsversuchs und die Uroflowmetrie für das entleerte Volumen überwacht. Das Restvolumen nach der Blasenentleerung wurde gemessen, um das Ausmaß der Blasenentleerung zu beurteilen. Wichtig ist, dass während der Zystometrie eine natürliche Diurese auftritt, die zum gemessenen Blasenvolumen beitragen kann92. Beachten Sie, dass kein Entleerungsversuch unternommen wurde, wenn der Blutdruck und der Detrusordruck erhöht waren, wie oben angegeben.

Die Blasenkapazität wurde als das Volumen der ausgetretenen oder entleerten Flüssigkeit zuzüglich der aus der Blase entfernten Restmenge berechnet. Die Entleerungseffizienz (VE) wurde wie folgt berechnet: VE = [Entleerungsvolumen/(Entleerungsvolumen + Restvolumen) × 100]. Die Compliance wurde berechnet, indem die Volumenänderung (ΔV) durch die Änderung des Detrusordrucks (ΔPdet) während dieser Änderung des Blasenvolumens dividiert wurde, und wurde in ml/cmH2O ausgedrückt. Der intravesikale Druck (Pves), bei dem ein unwillkürlicher Ausstoß von Wasser/Urin aus dem Harnröhrengang beobachtet wurde, wurde als Detrusor-Leckpunktdruck (DLPP) bezeichnet. Der maximale Detrusordruck (MDP) wurde als der maximale Detrusordruck während der Entleerungsphase des Zystometrogramms identifiziert. Der Detrusordruck wurde berechnet, indem der intraabdominale Druck vom intravesikalen Druck abgezogen wurde. Beachten Sie: Wenn ein Teilnehmer während des Füllzyklus kein Leck hatte, wurde MDP anstelle von DLLP verwendet. Alle Analysen wurden mit maßgeschneiderter Software in MATLAB (MathWorks, Natick, MA, 2017A) durchgeführt.

Nach der Einschreibung absolvierte jeder Teilnehmer eine grundlegende Urodynamik ohne Stimulation, gefolgt von einer etwa 8-wöchigen Blasenkartierung. Die epidurale Stimulation des Rückenmarks (scES) wurde durch ein Mehrfachelektroden-Array verabreicht, das im Epiduralraum über dem Rücken des Rückenmarks implantiert wurde. Ein implantiertes Paket mit Stimulationsschaltkreisen, einer wiederaufladbaren Batterie und drahtloser Kommunikation aktiviert die Elektroden (16 Platinelektroden, angeordnet in drei Spalten von [5–6–5], Medtronic Inc.). Das Muster der elektrisch aktiven Elektroden sowie die Elektrodenspannung, die Stimulationsfrequenz und die Stimulationsimpulsbreite wurden fernprogrammiert. Da sich unterschiedliche räumliche Aktivierungsmuster und unterschiedliche Frequenzparameter auf unterschiedliche Wirbelsäulenschaltkreise auswirken, wurde die Elektrodenanordnung in gewissen Grenzen neu konfiguriert, um ihre unterstützenden Effekte auf die Blasenspeicherung und -entleerung auszurichten. Die Blasenkartierung folgte einem vom Menschen gesteuerten interaktiven Optimierungsansatz93, bei dem der experimentelle Kartierungsprozess in separate Domänen/Aufgaben unterteilt wurde, um Parameter für die Speicherfunktion und die Auslösung der Entleerung zu isolieren. Da diese Domänen voneinander abhängig sind, wurden bei der anschließenden Optimierung gleichzeitig Parameter getestet und verfeinert, um umfassende Kohorten für die Stimulation mehrerer Systeme aufzubauen. Jeder Teilnehmer absolvierte mindestens 20 urodynamische Sitzungen (10 zur Speicherung, 10 zur Blasenentleerung), in denen die Druckreaktionen des Detrusors und der Harnröhre sowie die EMG-Reaktionen des Schließmuskels während der Füll- und Entleerungsphasen der Zystometrie aufgezeichnet wurden, während scES-Parameter (Anoden-, Kathodenauswahl; Frequenz und …) durchgeführt wurden Amplitude und die Anzahl der Kohorten) wurden moduliert, um erfolgreiche Konfigurationen zu isolieren. Das Ziel für die Blasenkapazität (BC)-scES bestand darin, Volumina zwischen 400–500 ml anzustreben, basierend auf der durchschnittlichen normalen Kapazität und der Vermeidung einer Überdehnung bei Personen, die 4–6 Mal pro Tag eine intermittierende Katheterisierung durchführen (einschließlich durchschnittlicher Flüssigkeitsaufnahme)42,94. Ebenfalls angestrebt wurden Fülldrücke (< 10 cmH2O95,96) zur Verbesserung der gesamten Blasencompliance und Detrusor-Leckpunktdrücke (< 40 cmH2O)42. Ein weiteres Ziel war die Aufrechterhaltung des normativen systolischen Drucks während der Füllung im Bereich von 110–120 mmHg20. Alle eingeschriebenen Teilnehmer absolvierten zuvor scES-Kartierungsstudien zur kardiovaskulären Funktion und daher wurde die kardiovaskuläre Kohorte integriert, wenn der Blutdruck erhöht war. Alle Simulationen berücksichtigten alle kardiovaskulären Kohorten.

Basierend auf zuvor veröffentlichten Methoden13,22 wurde die Blasenkartierung durchgeführt, indem Elektrodenkonfigurationen mit kaudal positionierten Kathoden ausgewählt wurden, die auf das sakrale Miktionszentrum und die parasympathischen Bahnen zielten, und dann mit Kathoden, die in der Mitte des Arrays positioniert waren, um auf das angebliche koordinierende Zentrum der Lendenwirbelsäule mit präsynaptischen Verbindungen zu zielen zu Schließmuskel-Motoneuronen46,47 und dann mit rostral positionierten Kathoden, um auf sympathische Bahnen abzuzielen (die Reihenfolge der Standortauswahl variierte für jede Kartierungssitzung). Änderungen des Detrusordrucks, der Aktivierung/Entspannung des Schließmuskels und der Blutdruckreaktionen wurden während der Blasenfüllung überwacht, während die Stimulationsfrequenz und -intensität schrittweise erhöht wurde, bis eine Stimulationsamplitude nahe der motorischen Schwelle ausgewählt wurde, die keine direkten Bewegungen der unteren Gliedmaßen hervorrief. Die Erhöhung der Reizamplitude wurde angewendet, sobald die Frequenz für den spezifischen Versuch festgelegt wurde, die bei etwa 80 % der Blasenkapazität/80 % des Leckstellenvolumens lag, und als Reaktion auf das Gefühl der Blasenfülle oder den Wunsch der Teilnehmer, Wasser zu lassen. Das Ziel bestand darin, das sensorische Feedback und die Absicht des Teilnehmers während der Kartierung zu steigern, um entweder die Speicherung (Erhöhung des Schließmuskel-EMG und des Harnröhrendrucks und Verringerung des Detrusordrucks) oder die Void-Effekte (Erhöhung des Detrusordrucks, Verringerung des Harnröhrendrucks und Ruhe des Schließmuskel-EMG) zu verstärken Aktivität). Die Effekte variierender Frequenz bei einer festen Impulsbreite (µs) wurden sowohl in aufsteigender (niedrige bis hohe Frequenz, 15–90 Hz) als auch absteigender Reihenfolge (hohe bis niedrige Frequenz, 90–15 Hz) in Schritten von 5 Hz angewendet Sowohl die BC-scES- als auch die BV-scES-Kartierung zu Beginn der Füllzystometrie (zur Registrierung von Änderungen in der EMG-Aktivität des Schließmuskels) und bei 80 % Kapazität/80 % des Leckstellenvolumens (zur Erhöhung des Speicher- oder Leereffekts). Es wurde auch versucht, die Leere zu initiieren, ohne sie zu stimulieren. Beachten Sie, dass niedrigere Frequenzen (z. B. 5 und 10 Hz) häufig eine übermäßige Aktivität der unteren Extremitäten hervorrufen. Dieses Verfahren wurde bei allen Teilnehmern und Versuchen angewendet. Stimulationsfrequenz und -intensität wurden dann synergistisch moduliert, um eine optimale Frequenz zu isolieren, die ein insgesamt kontinuierliches Füllprofil mit niedrigem Detrusordruck und einem synchronisierten Schließmuskel-EMG-Muster hervorrief, das für die Blasenkontinenz wirksam ist. Der Übergang von der Kontinenz zur Miktion wurde vom Gefühl der Blasenfülle der Teilnehmer geleitet und zielte darauf ab, aufsteigende Eingaben und absteigende Willensimpulse zu integrieren. Elektroden im kaudalen, mittleren und rostralen Bereich des Arrays wurden ausgewählt, während die Frequenz konstant gehalten und die Amplitude angepasst wurde, um eine optimale Intensität zu isolieren, die den Beginn der Entleerungsaktivität (gleichzeitiger Anstieg des Detrusordrucks bei gleichzeitiger Abnahme des oberen Harnröhrendrucks) vorantreibt Druck und Ruhe der EMG-Reaktionen des Schließmuskels). Die Verfeinerung der Elektrodenposition und -auswahl wurde weiter modifiziert, um sensorische und autonome Symptome während der Kartierung anzupassen.

Um die optimale Stimulationskonfiguration unter den getesteten Teilnehmern zu ermitteln, haben wir den Grad der Verbesserung, Impcoeff, als Funktion der Blasenkapazität, BC, und des Detrusordrucks, DP, wie folgt quantifiziert:

Eine Erhöhung der Blasenkapazität und eine Verringerung des Detrusordrucks im Vergleich zu den Werten vor dem Eingriff führen zu einer Erhöhung des Verbesserungskoeffizienten, wobei ein Wert größer als 1 eine verbesserte Funktion bedeutet, ein Wert kleiner als 1 eine Verschlechterung der Funktion und ein Wert „Nein“. Gesamtfunktionsänderung. Die in den Abb. gezeigten Ergebnisse. 3 und 5 wurden aus Konfigurationen mit dem höchsten Verbesserungskoeffizienten bei jedem Teilnehmer erhalten.

Ellipsen wurden unter Verwendung von Quartilen berechnet, die durch eine Chi-Quadrat-Verteilung mit einem Konfidenzintervall von 0,95 bestimmt wurden, nachdem Ausreißer, die mehr als 1,5 Interquartilbereiche unter dem unteren Quartil und über dem oberen Quartil lagen, sowohl für die Blasenkapazität als auch für den Detrusordruck entfernt wurden.

Das EMG der unteren Extremität und des Rumpfes wurde während der gesamten Kartierung kontinuierlich überwacht, um diejenigen Parameter zu identifizieren, die den Detrusordruck und die Koordination mit dem äußeren Analsphinkter (der den äußeren Harnröhrensphinkter widerspiegelt) und den Blutdruck modulieren, aber keine motorische Aktivität in der unteren Extremität oder im Rumpf hervorrufen. Die Stimulationsamplitude wurde verringert und die Elektrodenauswahl wurde geändert, um die Aktivität der unteren Extremitäten/Rumpf zu hemmen. Beachten Sie, dass das EMG der unteren Extremitäten im Rahmen eines anderen Manuskripts analysiert wird, das sich mit den Off-Target-Effekten von scES befasst, und dass die Analyse daher nicht in dieses Dokument einbezogen wurde. EMG wurde bei 2000 Hz mithilfe einer festverdrahteten 24-Kanal-AD-Karte und einer speziell entwickelten Erfassungssoftware (Labview, National Instruments, Austin, TX, USA) erfasst. EMG (MotionLab Systems, Baton Rouge, LA, USA) vom Musculus soleus, medialis gastrocnemius, tibialis anterior, medialen hinteren Oberschenkelmuskeln, Rectus femoris und Vastus lateralis unter Verwendung bipolarer Oberflächenelektroden mit festem Abstand zwischen den Elektroden. Zusätzlich wurden zwei Oberflächenelektroden über den paraspinalen Muskeln platziert, symmetrisch seitlich zur Einschnittstelle des epiduralen Elektrodenarrays. Diese beiden Elektroden wurden verwendet, um das Stimulationsartefakt der implantierten Elektrode aufzuzeichnen. Alle urodynamischen Kartierungssitzungen wurden im Abstand von mindestens zwei Tagen durchgeführt.

MRT-2D-Scans aller Ebenen der Wirbelsäule mit hoher räumlicher Auflösung wurden entweder mit Siemens 3,0 Tesla Magnetom Skyra oder Siemens 1,5 Tesla ESPREE in sagittaler und axialer Ebene aufgezeichnet. Sagittale Bilder wurden in zwei oder drei separaten Sequenzen (je nach Körpergröße des Teilnehmers) aufgenommen, um die gesamte Wirbelsäule vom Foramen magnum bis zum Ende der Sakralregion abzudecken. Diese Bilder wurden vom Radiologen und Neurochirurgen überprüft, um nach Syrinxen, erheblicher Stenose, Skoliose, Verletzungsgrad und stabilisierender Behandlung sowie damit verbundenen chirurgischen Veränderungen im Laufe der Zeit zu suchen.

Axiale Bilder wurden mit T2 Turbo Spin Echo in 4 bis 5 separaten Sequenzen (je nach Körpergröße des Teilnehmers) mit einem fokussierten Sichtfeld aufgenommen, typischerweise von der Halswirbelsäule, der oberen Brustwirbelsäule, der mittleren Brustwirbelsäule, der unteren Brustwirbelsäule, der oberen Lendenwirbelsäule und der unteren lumbosakralen Ebene . Axiale Bilder wurden mit einer Schichtdicke von 3 mm und einem Spalt von 0 mm erhalten. Die axialen Bilder wurden verwendet, um die Querschnittsfläche des Rückenmarks auf verschiedenen Wirbelebenen zu messen und ein individuelles 3D-Modell der lumbosakralen Vergrößerung zu rekonstruieren, das für die anatomische Kartierung der Rückenmarkssegmente L1–S1 erforderlich ist (siehe unten). ).

Die anterior-posterioren und lateralen Röntgenbilder des Rückenmarks an der Stelle des scES-Paddelelektrodenimplantats, die nach der Implantation von jedem Teilnehmer erhalten wurden, wurden verwendet, um den T12-Wirbel anhand der Position der letzten schwebenden Rippe zu identifizieren und zu identifizieren die genaue Position der rostralen und kaudalen Enden der Paddelelektrode in Bezug auf den Wirbelkörper. Die Position des Paddels in Bezug auf das Rückenmark wurde durch Integration der seitlichen Röntgenaufnahme mit den sagittalen und axialen MRT-Scans abgeschätzt97. Basierend auf der Länge der Paddelelektrode (46,5 mm für die Ableitung Medtronic Specify® 5–6–5) wurden 15 axiale MRT-Schnitte (insgesamt 15 × 3 mm = 45 mm Länge) identifiziert, die diesen Ort am besten beschreiben. Die Paddelelektrode wurde basierend auf der Position der identifizierten 15 axialen Schnitte im 3D-Modell platziert.

Das 3D-rekonstruierte Modell wurde für 5 der 7 Teilnehmer fertiggestellt, die hochauflösende MRT-Scans unter Einbeziehung der Finite-Elemente-Modellierungstechnik und der neuronalen Aktivierungsfunktion hatten, um die Verteilungsmuster der von scES erzeugten elektrischen Felder zu untersuchen. Die Aufzeichnung axialer MRT-Scans mit hoher räumlicher Auflösung ermöglicht die Lokalisierung und Verfolgung der dorsalen und ventralen Nervenwurzeln in der Liquor cerebrospinalis. Die Nervenwurzeln, die an der lumbosakralen Erweiterung in das Rückenmark eindringen, verlängern sich, um den Spinalkanal weiter distal auf den entsprechenden Wirbelebenen (L1–S1) zu verlassen. Die den L1–S1 zugeordneten Lendensegmente des Rückenmarks wurden anatomisch geschätzt, indem die Gruppe der Nervenwurzeln identifiziert wurde, die auf jeder Wirbelebene aus dem Wirbelkanal austreten, und diese Nervenwurzeln in den Rückenmarkskörper zurückverfolgt wurden. Darüber hinaus wurden die axialen Bilder des lumbosakralen Rückenmarks anhand der Fläche des Zerebrospinalkanals, des Rückenmarksgewebes und der Nervenwurzeln segmentiert. Anschließend wurde mithilfe individuell geschriebener Codes in MATLAB ein 3D-Modell des Rückenmarks jedes Einzelnen rekonstruiert. Die geschätzten neuroanatomischen Ebenen des Rückenmarks wurden auf dem 3D-rekonstruierten Modell der lumbosakralen Region visualisiert.

Eine Reihe von Rechenwerkzeugen wurde verwendet, um das menschliche Rückenmark auf die Blasenfunktion hin zu kartieren. Dieses Toolset umfasste Module von Sim4Life, MANGO und benutzerdefinierte Programme in MATLAB und Python. Die Finite-Elemente-Analyse umfasste die Modellerstellung und Generierung der Topologie- und Geometrieinformationen zur Darstellung des Rückenmarks und der umgebenden Gewebegrenzen mithilfe von Sim4Life. In der Vernetzungsphase wurde die Modellgeometrie in einfache Formen oder Voxel zerlegt, die das Volumen füllen. Jedes Voxel hat seine eigenen Leitfähigkeitsparameter und Anfangsbedingungen für das elektrische Feld. Partielle Differentialgleichungen spezifizierten die elektrische Feldverteilung zwischen Voxeln basierend auf den Materialeigenschaften. Für jeden Teilnehmer wurden Merkmale und Trends zusammengefasst, die aus den aus Simulationen resultierenden Lösungen generiert wurden. Durch die Nachbearbeitung wurden Datenprodukte aus der augenblicklichen elektrischen Feldlösung jedes Stimulationsimpulses erstellt, einschließlich Visualisierungen der Felder und der Stromdichte, die der Geometrie und entlang einer Linie überlagert waren, die die dorsomediale Oberfläche des Rückenmarks durchquert. Diese Ergebnisse wurden zur Berechnung von Quantilen wie Maxima, Minima, Durchschnittswerten und Integralen über Punkten verwendet. Die Menge an elektrischer Ladung pro Sekunde (in Coulomb pro Sekunde und Quadratmeter), die an jede Ebene des lumbosakralen Rückenmarks abgegeben wird, wurde berechnet, indem die Menge der Stromdichte (Ampere pro Quadratmeter), die durch die Finite-Elemente-Modellierung bestimmt wurde, mit multipliziert wurde die Stimulationsfrequenz (Hertz) und die Impulsbreite (Sekunden). Daten und Grafiken wurden zur Veranschaulichung exportiert und von MATLAB- und Python-basierten Programmen verwendet.

Die Blasenergebnisse, alle normalverteilt gemäß Kolmogorov-Simonov-Test, wurden mithilfe des gepaarten t-Tests bewertet. Alle Tests waren zweiseitig mit einer Signifikanz von 5 %. Statistische Analysen wurden in SAS 9.4 (SAS Inc., Cary, NC) durchgeführt.

Die für diese Studie generierten Datensätze sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken unseren Forschungsteilnehmern für ihren Mut, ihr Engagement, ihre Motivation und ihre Ausdauer, die diese Forschungsergebnisse möglich gemacht haben. Wir möchten uns bei Dr. bedanken. Jonathan Hodes und Maxwell Boakye für chirurgische Eingriffe. Dr. Glen Hirsch, Darryl Kaelin, Camilo Castillo, Marcus Stoddard, Todd Linsenmeyer, Kellen Choi und Sarah Wagers sorgten für die medizinische Aufsicht. Yukishia Austin, Lynn Robbins und Kristen Johnson kümmerten sich um die medizinische Pflege. Wir danken auch Dr. Lynnette Montgomery für ihre wissenschaftlichen Beiträge. Dr. Yangsheng Chen übernahm die technische Leitung und Erin Wyles, Anthony Gallaher, Jessica Hargitt, Susan Dougherty, Ashley Ezzo, Zach Eckert, Taylor Blades, Andrea Willhite und Christie Ferreira übernahmen das Projektmanagement. Rebekah Morton, Brittany Logsdon Justin Vogt, Katie Pfost, Katelyn Brockman, Brittany Logsdon, Kristin Benton und Ricky Seither unterstützten die Forschungsteilnehmer.

Diese Arbeit wurde vom National Institutes of Health SPARC Common Fund (OT2OD024898), der Christopher and Dana Reeve Foundation, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, UofL Health – University of Louisville Hospital und Medtronic Plc unterstützt. Sim4lLife wurde zur Durchführung der Rückenmarkssimulationen verwendet (https://zmt.swiss/sim4life/). Dr. Susan Harkema wird vom „Owsley Brown Frazier Chair in Neurological Rehabilitation“ unterstützt.

Kentucky Spinal Cord Injury Research Center, Abteilung für Neurologische Chirurgie, Universität Louisville, 220 Abraham Flexner Way, Suite 1518, Louisville, KY, 40202, USA

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Karthik Kalvakuri, Beatrice Ugiliweneza, Charles H. Hubscher und Susan J. Harkema

Abteilung für Neurologische Chirurgie, University of Louisville, Louisville, KY, USA

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Beatrice Ugiliweneza und Susan J. Harkema

Institut für Physiologie, University of Louisville, Louisville, KY, USA

April N. Herrity

Abteilung für Gesundheitswissenschaften, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Beatrice Ugiliweneza

Abteilung für Urologie, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Ahmed Mohamed

Abteilung für Anatomische Wissenschaften und Neurobiologie, University of Louisville, Louisville, KY, USA

Charles H. Hubscher

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AH, SA, SM, CH, SH haben zur Datenerfassung beigetragen. AH, SA, SM, KK, RS, BU haben zur Datenanalyse beigetragen. AH hat das Manuskript verfasst. SA und SM entwickelten die Programmiertools, einschließlich Erfassungssoftware und Codierung für Zystometrieanalysen, MRT-Analysen und Datenvisualisierung. BU führte die statistischen Analysen durch. AM trug zur medizinischen Aufsicht bei und lieferte die klinische Interpretation der Daten. AH, SA, SM, CH, SH trugen zur Konzeptentwicklung, zum Design und zur Dateninterpretation bei. AH, CH und SH erhielten Fördermittel und überwachten die Forschung. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch geprüft, überarbeitet und genehmigt.

Korrespondenz mit April N. Herrity.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Herrity, AN, Aslan, SC, Mesbah, S. et al. Gezielte Blasenfunktion mit netzwerkspezifischer epiduraler Stimulation nach chronischer Rückenmarksverletzung. Sci Rep 12, 11179 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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Eingegangen: 24. Januar 2022

Angenommen: 22. Juni 2022

Veröffentlicht: 01. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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